肝臟是人體最大和最多才多藝的器官之一。它將食物中的糖、蛋白質和脂肪轉化為對身體有益的物質，并將它們釋放到細胞中。除了在代謝中的作用，肝臟也是一個免疫器官，血液解毒少不了它。最引人注目的是，肝臟是唯一一個“殘血”只剩25%，也能原地復活到完整尺寸的內臟器官。

然而，肝病是世界上最大的健康問題之一，也是導致死亡的主要原因。脂肪性肝病、肝癌或肝炎……不用說身為肝病大國的我國，肝病對全人類健康也是一個巨大的挑戰(zhàn)。直到今天，我們對健康組織和患病組織內單個肝細胞類型的多樣性以及相關分子和細胞過程的研究仍不充分。

馬克斯普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的科學家和斯特拉斯堡大學的同事們在《Nature》雜志上發(fā)布了第一張人類肝臟綜合細胞圖譜。

利用單細胞RNA測序，馬克斯普朗克的Dominic Grün研究員領導的研究團隊與Baumert實驗室合作，成功地繪制了健康人體肝臟細胞群的詳細圖譜。

對來自9個人類供體的10000個細胞進行分析，細胞圖譜繪制了所有重要的肝細胞類型：包括肝細胞、肝的主要代謝細胞、血管內皮細胞、肝內巨噬細胞和其他免疫細胞類型以及膽管上皮細胞和肝上皮祖細胞。有了這些數(shù)據(jù)，能前所未有的分辨率捕捉細胞類型和細胞狀態(tài)的多樣性，并了解它們在發(fā)育過程中或疾病進展過程中是如何變化的。

細胞指紋

研究人員發(fā)現(xiàn)，過去所謂的同一細胞類型的單個細胞實際上具有驚人的多樣性。他們發(fā)現(xiàn)了肝細胞、內皮細胞和巨噬細胞的新亞型，這些亞型雖然在形態(tài)上幾乎沒有不同，但具有離散的基因表達譜。通過實驗和計算的單細胞分析方法讓科學家們能夠以高分辨率檢測細胞。

在單細胞RNA測序中，將要研究的器官組織分離成單獨的細胞，然后分離這些細胞并分別測序。測序可以確定細胞中每個基因的信使RNA分子（mRNA）的數(shù)量?！靶攀筊NA將儲存在DNA中的藍圖送達蛋白質工廠。通過測量在某個時間點細胞中存在哪些RNA分子，我們可以確定哪些基因是活躍的。這實際上是一種指紋，讓我們對每個細胞的本質有了全面的了解，使我們能夠了解細胞的功能、如何調節(jié)以及疾病發(fā)生時會發(fā)生什么，”Dominic Grün解釋說。

以這種方式獲得的數(shù)據(jù)不僅非常廣泛，而且非常復雜，數(shù)千個細胞中數(shù)千個基因的RNA分子必須同時被量化和解釋。近年來，Dominic Grün開發(fā)了描述不同細胞類型，并了解它們發(fā)育路徑的定制算法。

肝細胞祖細胞的鑒定

利用這些細胞指紋，研究人員還發(fā)現(xiàn)了以前未知的膽管細胞亞群的特性。膽管貫穿整個肝臟，將膽汁輸送到膽囊?！拔覀兊臄?shù)據(jù)表明，這種罕見的亞群細胞是前體細胞或祖細胞。他們不僅能夠形成器官，這是干細胞的一個顯著特征，而且有可能發(fā)展成不同的細胞類型，”這項研究的第一作者Nadim Aizarani解釋說。在培養(yǎng)基中，這些祖細胞可分化為肝細胞或膽管細胞。馬克斯普朗克的研究人員相信，這種前體細胞群在肝臟再生中起著重要作用，也可能參與肝臟疾病或腫瘤的發(fā)展。

對癌癥患者非常重要的參考數(shù)據(jù)

細胞圖譜和單細胞RNA測序在腫瘤治療中具有很大潛力。目前分析疾病組織（如腫瘤組織）的方法只提供了整個組織樣本中活性基因濃度的平均值，因此也就是腫瘤分子分布的平均圖像?！跋∮屑毎愋蜕踔羻蝹€細胞的貢獻在這個平均值中都丟失了。但可能正是這些細胞決定了一個組織是健康的還是退化為癌癥的，”Dominic Grün解釋說。

另一方面，單細胞測序捕獲被檢查樣本中每個健康或患病細胞的分子特征。通過與來自健康組織的參考數(shù)據(jù)比較，科學家們才能靶向腫瘤細胞的致病分子特性，制定改進的治療方案。

最新研究證明，人類肝臟的細胞圖譜將是肝癌研究的重要參考數(shù)據(jù)庫。他們比較了來自細胞圖譜的健康組織和來自最常見的原發(fā)性肝癌細胞的數(shù)據(jù)?！斑@一比較使我們能夠得出一些結論，例如識別新的腫瘤細胞標記物以及腫瘤內不同細胞類型的干擾基因活性模式。我認為利用單細胞測序研究癌癥將有助于提高診斷水平，最終進一步提高腫瘤的治療水平。將來，我們不僅能夠揭示腫瘤中不同細胞類型之間可能的相互作用。隨著疾病的發(fā)展，我們也可以觀察到這些相互作用?！?/p>

研究人員相信，這張人類肝細胞圖譜和所開發(fā)的實驗和分析方法將在生物醫(yī)學領域奠定重要基礎，從分子水平上推進對肝臟疾病的研究和理解。

原文檢索：A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors

來源：生物通