近日，哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心的研究人員在?Cell Metabolism?雜志發(fā)表報告稱，嚙齒動物和人類都會釋放一種名為骨鈣素的骨源性激素，來應對急性應激。

這種在遇到危險時決定戰(zhàn)斗還是逃跑的信號通路，不同于其它由腎上腺釋放的激素，如皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素，這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么缺乏皮質醇和腎上腺分泌的病人和動物仍然能夠產生急性應激反應。

（來源：pixabay）

論文通訊作者、哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心的 Gerard Karsenty 說：“骨骼可以調節(jié)應激反應的觀點是十分新穎的。這證實了骨的存在在一定程度上是作為對抗嚴重危險的工具。從臨床來看，這表明我們在年輕時對壓力的反應更好，因為年輕時體內的骨鈣素含量比年老時高得多?！?/p>

骨骼與大腦的交流

很長一段時間以來，骨骼都被視為是一種具有支持、保護和運動等功能的惰性器官，然而直到最近幾年，科學家們逐漸發(fā)現(xiàn)骨骼其實還是一個多功能的內分泌器官。

有研究證明，由成骨細胞分泌的骨鈣素，通過循環(huán)系統(tǒng)到達胰腺后，能夠影響小鼠 β 細胞增生和促進胰島素分泌，并增加細胞對胰島素的敏感性，還有研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素能夠刺激睪丸中睪酮的釋放，對于生殖和骨質密度產生重要影響。

除了骨鈣素，骨組織分泌的成纖維細胞生長因子 23（FGF23），能夠通過循環(huán)系統(tǒng)，作用于腎臟以調節(jié)磷酸鹽代謝。在腎功能衰竭、癌癥和一些遺傳性疾?。òㄟz傳型佝僂病，又稱為 X-連鎖低磷酸鹽血癥）的患者中，F(xiàn)GF23 水平飆升導致機體磷酸鹽水平急劇下降，最終導致骨骼畸形的發(fā)生。

2017 年，哥倫比亞大學醫(yī)學中心的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，骨細胞分泌的 LCN2 蛋白，不僅能夠誘導胰島素分泌，而且可以穿過血腦屏障，作用于下丘腦并抑制食欲。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了骨骼的內分泌功能，而且揭示了一種此前未知的食欲調節(jié)機制。

圖 | 骨骼分泌的LCN2蛋白介導食欲調節(jié)（來源：Nature）

有關骨骼內分泌功能的發(fā)現(xiàn)，提出了一個問題，為什么被視為身體支架的器官，也是內分泌器官？

一個可能的答案，是在進化的背景下考慮骨骼生理學。骨骼通過其結構特性，在受到創(chuàng)傷時保護內部器官，使動物能夠移動和躲避危險，這也是骨骼出現(xiàn)和存在的主要原因。此外研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素可以在運動過程中增強肌肉功能，調節(jié)聽覺，這些對試圖逃離危險的動物來說是很必要的。此外，骨鈣素還可以增強記憶，這也是在野外記住食物和捕食者位置所需要的。

從這個有利的角度來看，哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心的研究人員認為，骨骼的傳統(tǒng)功能和內分泌功能是一致的，它們?yōu)榧棺祫游锾峁┝艘环N躲避危險的工具。如果這種解釋至少在一定程度上是正確的，那么骨骼應該還能夠調節(jié)在危險情況下的其他生理功能。

急性應激反應，也被稱為“戰(zhàn)或逃反應”，由交感神經系統(tǒng)介導，在幫助動物對可能危及生命的情況作出反應方面發(fā)揮著關鍵作用。位于腎臟上方的腎上腺釋放多種激素，如腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質醇，這會引發(fā)一系列廣泛的生理反應，包括體溫升高、心率加快、呼吸加快、血壓升高和能量消耗增加，使肌肉為行動做好準備。

關于急性應激反應，一直以來存在的一個困惑在于，皮質醇等糖皮質激素需要數(shù)小時來改變生理反應，這似乎與對危險做出即時反應的需要不一致。Karsenty 說：“雖然這當然不能排除糖皮質激素可能與急性應激反應的某些能力有關，但它表明，可能還涉及其他激素，可能是肽激素?！?/p>

因此研究人員假設，骨源性激素也可能有助于急性應激反應。

戰(zhàn)斗或逃跑，骨骼說了算

為了驗證這一假設，Karsenty 和他的團隊發(fā)現(xiàn)，血液中含有生物活性形式的骨鈣素，但不含其他骨源性激素。小鼠實驗中，受到緊張刺激的小鼠在 15 分鐘后骨鈣素上升了 150%，當把含有狐尿成分的棉簽放在小鼠周圍，小鼠的骨鈣素水平也有所上升，在 2.5 分鐘達到峰值，并在至少 3 小時內保持穩(wěn)定。同樣，在公眾演講和被盤問的壓力下，人體血液中生物活性骨鈣素的水平也會上升。

在小鼠身上進行的遺傳實驗表明，骨鈣素對于能量消耗、血糖、溫度和暴露于壓力源后的心率強勁增長是必要的。此外，一次注射骨鈣素就足以觸發(fā)急性應激反應。

與過去關于“戰(zhàn)或逃”反應的研究一致，小鼠體內與應激反應相關的骨鈣素激增，依賴于大腦中一個名為杏仁核的區(qū)域，也就是大腦的恐懼中樞，然而，這一過程并不需要腎上腺的參與。Karsenty 說：“骨鈣素可以解釋過去在人類和其他缺乏糖皮質激素和腎上腺產生的額外分子的動物身上，觀察到的完整的‘戰(zhàn)或逃’反應?！?/p>

圖 | 危險出現(xiàn)時，骨源性激素介導的“戰(zhàn)斗或逃跑”應激反應（來源：Cell Metabolism）

具體而言，急性應激因素會刺激成骨細胞攝取由骨骼中鄰近神經元釋放的神經遞質谷氨酸，谷氨酸進入成骨細胞后，抑制使骨鈣素失活的酶的活性，骨鈣素從成骨細胞中釋放后，激活的激素信號通過 G 蛋白耦聯(lián)受體 Gprc6a，減少參與休息和消化活動的上呼吸道和肝副交感神經的興奮，從而在交感神經系統(tǒng)活動沒有受到干擾的情況下，引發(fā)與戰(zhàn)斗或逃跑有關的生理反應。

“目前骨鈣素作為應激激素的特性，提供了一個新的概念框架，可以解釋大多數(shù)骨鈣素調控的生理過程，”Karsenty 說。“事實上，骨鈣素能夠促進急性應激反應，增強記憶力，并在運動過程中增強肌肉功能，這表明骨鈣素讓生活在惡劣環(huán)境（如野生環(huán)境）中的脊椎動物具有生存優(yōu)勢?！?/p>

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)也提出了一個新的問題，為什么皮質醇會在急性應激反應中升高。除了要解決這個問題，研究人員還計劃將他們的研究擴展到靈長類動物，并以更詳細的方式定義從大腦到骨骼的神經路線圖。

來源：MIT科技評論