干細胞治療是指將自體或異體來源的干細胞或其產(chǎn)物注入人體從而達到治療疾病目的的一種新興的科學(xué)技術(shù)；目前全球有 18 種干細胞產(chǎn)品獲批上市，涉及的適應(yīng)癥包括膝骨關(guān)節(jié)炎、急性心梗、移植物抗宿主病、克羅恩病等，但是中國暫無相關(guān)產(chǎn)品獲批。

我國干細胞政策與在研項目總覽

我國目前采用「雙軌管理模式」對干細胞治療產(chǎn)品進行監(jiān)管，其中在醫(yī)療機構(gòu)開展的臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用由國家衛(wèi)生健康委管理；而按照細胞治療產(chǎn)品完成臨床試驗后申請上市的由藥監(jiān)部門負責(zé)。

根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫申報注冊板塊信息，干細胞療法 2012 年被叫停后，時隔 6 年，2018 年 CDE 再次打開干細胞藥物注冊受理通道，截至 2019 年 11 月 8 日，受理干細胞新藥申請共計 8 項、暫無批準(zhǔn)上市產(chǎn)品。

此前干細胞療法的注冊申報主體以醫(yī)院為主，主要是臍帶和脊髓來源的間充質(zhì)干細胞。2018 年后干細胞藥物的申報主體為生物制藥企業(yè)，分別為鉑生卓越生物科技（北京）有限公司、西比曼生物科技（上海）有限公司、上海愛薩爾生物科技有限公司、青島奧克生物開發(fā)有限公司、北京漢氏聯(lián)合生物技術(shù)股份有限公司、天津昂賽細胞基因工程有限公司和北京三有利和澤生物科技有限公司等 7 家生物科技公司，同時干細胞來源進一步豐富，增加了脂肪和牙髓來源的間充質(zhì)干細胞。

此外，西比曼、愛薩爾、北京漢氏等 3 家公司率先取得前三張干細胞臨床試驗入場券，未來將分別開展脂肪、臍帶、胎盤間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病足潰瘍適應(yīng)癥的臨床試驗。

表 1 國內(nèi)按照藥品注冊申報的干細胞療法

其他國家與地區(qū)干細胞上市品種與管政策分析

從產(chǎn)品端來看，目前全球有 18 種干細胞產(chǎn)品獲批上市。涉及的適應(yīng)癥包括膝骨關(guān)節(jié)炎、急性心梗、退行性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、克羅恩病、赫爾勒綜合征、血栓閉塞性動脈炎、膜緣干細胞缺乏癥、腺苷脫氨酶缺乏癥、Buergers 病引起的嚴重肢體缺血病癥和阿爾茲海默癥等。

表 2 全球已上市干細胞治療產(chǎn)品名單**以上數(shù)據(jù)來自各國藥監(jiān)官網(wǎng)

從監(jiān)管機構(gòu)角度來看，美國、歐盟、日本和韓國是干細胞藥物的主要批準(zhǔn)國家，分別批準(zhǔn) 2 款、5 款、2 款和 5 款干細胞產(chǎn)品。

美國

美國將細胞、組織或基于細胞、組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）歸類監(jiān)管，21CFR1271 根據(jù)已知或可能在受者體內(nèi)導(dǎo)致毒副反應(yīng)的危險程度將 HCT/Ps 分類為低危和高危兩大類。

評估 HCT/Ps 毒副反應(yīng)危險性的主要因素分別為：產(chǎn)品是否為最小化干預(yù) (低危) 和超過最小化干預(yù) ( 高危)；細胞是否為同源性使用 (低危) 或非同源性使用 (高危)； 細胞是 (高危) 否 (低危) 與其他成分相結(jié)合。該類項目可申請「再生醫(yī)學(xué)先進療法」RMAT 認定，擁有 RMAT 稱號可以加速生物科技公司的創(chuàng)新藥物上市時間。

歐盟

歐盟細胞治療的監(jiān)管有兩條路徑。一是按照先進技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進行臨床研究與申報，由歐洲藥品管理局（EMA）負責(zé)審批和管理。二是遵循醫(yī)院豁免條款，由醫(yī)院決定對患者的治療應(yīng)用。

日本

日本的干細胞產(chǎn)品被歸類到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品目錄，概念為含有或由自體或者同源人類細胞或組織組成的藥物或醫(yī)療器械，用于化學(xué)治療、改變生物學(xué)特性和進行人工基因操作或激活細胞用于治療疾病或組織修復(fù)再生的產(chǎn)品，在監(jiān)管上按再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進行監(jiān)管。

根據(jù)再生醫(yī)學(xué)的風(fēng)險潛力，醫(yī)療技術(shù)可分為三類，其中Ⅰ類高風(fēng)險，如使用誘導(dǎo)多能干細胞、胚胎干細胞、基因編輯細胞、以及異種或異基因細胞等；Ⅱ類中風(fēng)險，所用細胞為經(jīng)過體外特殊處理已改變了原有生物特性的自體細胞；Ⅲ類低風(fēng)險，所用細胞未經(jīng)過體外特殊處理，并且是自體細胞。

再生醫(yī)療產(chǎn)品既可通過一般的新藥審批途徑上市，也可在臨床試驗初期，在驗證產(chǎn)品的安全性、并預(yù)期產(chǎn)品有一定的有效性之后，獲得「有條件的限時上市」。

韓國

韓國干細胞產(chǎn)品屬于細胞治療產(chǎn)品（cell therapy products, CTPs）的一種。在監(jiān)管上韓國食品藥品安全部根據(jù)《藥事法》的授權(quán)，負責(zé)制定、修訂干細胞的相關(guān)法規(guī)和指南，行使細胞治療產(chǎn)品的審批權(quán)。將 CTPs 作為生物制品進行監(jiān)管。

干細胞產(chǎn)品須先進行新藥臨床試驗申請，經(jīng)批準(zhǔn)后進入 I 期、II 期和 III 期臨床試驗階段，驗證其安全性和有效性。通過臨床試驗后，方可提出新藥上市許可申請，經(jīng)批準(zhǔn)后才能上市。韓國也將在醫(yī)療中心進行的最小操作（切除、擦刮、離心過濾、清洗）干細胞處理作為非細胞治療產(chǎn)品，納入了醫(yī)療實踐（醫(yī)療服務(wù)法）監(jiān)管。

國內(nèi)入局干細胞領(lǐng)域的企業(yè)評述

小型早期生物技術(shù)公司領(lǐng)跑干細胞藥物注冊申報

根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫企業(yè)分析板塊信息，2018 年后提報干細胞藥品 IND 申請的 7 家領(lǐng)跑企業(yè)屬于小型早期生物技術(shù)公司，公司成立時間短、規(guī)模較小，未形成規(guī)模效應(yīng)，其大多數(shù)資源用于研發(fā)活動，且均未上市。

同時公司品種階段早期，產(chǎn)品管線單一，多數(shù)公司僅開發(fā) 1 款干細胞產(chǎn)品，均無上市品種?，F(xiàn)階段上述 7 家公司通過提交干細胞藥物注冊申報，已經(jīng)占據(jù)了干細胞醫(yī)療實踐端的先發(fā)優(yōu)勢，但是缺乏大型臨床試驗資金、經(jīng)驗以及產(chǎn)品上市后如何在專利到期前盈利的渠道能力。

未來隨著干細胞產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，小型生物技術(shù)公司或?qū)⑴c大藥企/資本進行合作，由大藥企/資本接下「接力棒」，為昂貴的后期臨床試驗和后續(xù)商業(yè)營銷活動提供資金支持。

表 3 干細胞注冊申報企業(yè)情況

多家巨頭集團投資跨界干細胞領(lǐng)域

至今，跨界干細胞及細胞治療領(lǐng)域的巨頭企業(yè)越來越多，跨界較小的有中藥企業(yè)九芝堂、化藥企業(yè)石藥集團、制藥企業(yè)天士力等，跨界大的有海爾集團。雖然目前干細胞行業(yè)還處于上升期，但以干細胞與再生醫(yī)學(xué)為代表的生物科技產(chǎn)業(yè)被認為是醫(yī)學(xué)新希望，行業(yè)本身具備較好的需求前景，以及政策對于行業(yè)發(fā)展的護航等因素，廣受投資界看好，未來將吸引更多的企業(yè)投資入局。

表 4 我國干細胞領(lǐng)域投資匯總

限制我國干細胞作為藥品開發(fā)的難點

技術(shù)難點亟待攻克

干細胞研究仍存在較多技術(shù)難點，如待開發(fā)的干細胞種類選擇，是否需要對干細胞進行誘導(dǎo)分化，或需要對干細胞的表面 Marker 進行選擇，iPSC 技術(shù)的安全性等，限制了其作為藥物的開發(fā)。技術(shù)的選擇既要考慮到藥物的安全有效性、又要兼顧生產(chǎn)的可行性與批間均質(zhì)穩(wěn)定，最后還要確保核心專利可以對產(chǎn)品進行有效保護。

此外，我們也期待市場出現(xiàn)更多國產(chǎn)的成分明確的 GLP 級干細胞用培養(yǎng)基，凍存保護液等產(chǎn)品。

自動化設(shè)備匱乏

異體細胞治療工藝是否能實現(xiàn)自動化大規(guī)模生產(chǎn)，是干細胞療法從實驗室走向市場最重要的環(huán)節(jié)。為細胞治療領(lǐng)域提供設(shè)備的公司，過往多側(cè)重于開發(fā)體細胞，如 cart 等治療配套設(shè)備，如美國 GE healthcare、德國 Miltenyi Biotec 等可提供一體化解決方案，但這些成熟的設(shè)備無法直接應(yīng)用在異體干細胞藥物開發(fā)中，其中大規(guī)模貼壁培養(yǎng)解決方案、自動化灌裝系統(tǒng)現(xiàn)階段依舊會限制干細胞作為藥物的自動化、規(guī)?；a(chǎn)。

人才儲備不足

中國干細胞作為藥品開發(fā)方興未艾，不僅是干細胞直接從業(yè)者的相對缺乏，整個新藥開發(fā)體系中配套的毒理評價方案、臨床整體策略、甚至藥政審批體系都需要進一步積累經(jīng)驗。值得一提的是，CDE 的老師非常歡迎企業(yè)就干細胞治療藥物進行多緯度的交流，也體現(xiàn)了國家政策對干細胞藥物的支持和扶植。

適應(yīng)癥選擇

將干細胞作為藥物進行開發(fā)，適應(yīng)癥的選擇是各個入場玩家需要慎重考慮的問題，國內(nèi)多年干細胞臨床備案經(jīng)驗的積累在一定程度上有助于各藥企結(jié)合自身戰(zhàn)略布局，選擇要開發(fā)的治療方向。根據(jù)筆者對從業(yè)者訪談，認為干細胞治療肝腹水、骨關(guān)節(jié)炎方向、糖尿病足潰瘍、神經(jīng)性皮炎等疾病有非常顯著的效果。

希望隨著更多藥企進入干細胞領(lǐng)域后，能通過科學(xué)、可觀的臨床前與臨床指標(biāo)評價干細胞產(chǎn)品的療效，逐步降低各環(huán)節(jié)成本，探索更多有潛力的適應(yīng)癥治療方向，有更多的產(chǎn)品進入市場去滿足臨床未被滿足的需求。

來源： Insight數(shù)據(jù)庫???作者：三寶說藥