在病毒或細菌感染下，宿主細胞能通過多種有效途徑參與抗感染。其中，病毒感染能誘導(dǎo)宿主細胞改變膽固醇代謝酶和代謝產(chǎn)物的表達，而膽固醇代謝也能調(diào)控宿主細胞抗病毒反應(yīng)。12月24日，IMMUNITY 在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心/生物化學與細胞生物學研究所研究員王紅艷團隊與上海大學教授魏濱（原中科院武漢病毒研究所研究員）實驗室合作的研究成果：Targeting 7-dehydrocholesterol reductase integrates cholesterol metabolism and IRF3 activation to eliminate infection。

為了找到參與機體抗病毒感染的膽固醇代謝酶或相應(yīng)的天然產(chǎn)物，他們利用乙肝病毒感染肝癌病人樣本、多種類型病毒感染的小鼠肝組織或巨噬細胞進行篩選，發(fā)現(xiàn)不論應(yīng)對DNA病毒，還是RNA病毒的感染，7脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）的表達量均顯著降低。DHCR7是將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉(zhuǎn)化成膽固醇的關(guān)鍵酶，DHCR7突變的病人表現(xiàn)智力發(fā)育障礙，但是并不清楚DHCR7如何調(diào)控先天免疫抗病毒感染的功能。通過構(gòu)建條件性敲除DHCR7的小鼠、敲減或敲除DHCR7的巨噬細胞、利用小分子抑制劑阻斷DHCR7的酶活等策略，都能顯著增強病毒感染介導(dǎo)的IFNβ產(chǎn)生。并且，病毒感染的肝臟組織、DHCR7缺失或其抑制子處理的巨噬細胞升高7-DHC的含量，外加天然產(chǎn)物7-DHC也能促進巨噬細胞抗感染的功能。有意思的是，用于治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬（Tamoxifen）曾被FDA批準能抑制DHCR7酶活，該研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬具有抑制水皰性口炎病毒（VSV）和寨卡病毒（ZIKV）感染的新功能。利用DHCR7抑制劑AY9944處理小鼠，血清中7-DHC含量顯著升高，保護小鼠抵抗致死劑量VSV和流感病毒（H1N1）的感染。

進一步的機制探索發(fā)現(xiàn)：靜息期的巨噬細胞表達很低水平的AKT3，病毒感染促進AKT3的表達，而代謝產(chǎn)物7-DHC能促進PI3K-AKT3的活化。此外，作為蛋白激酶的AKT3直接結(jié)合IRF3，增強IRF3在絲氨酸385位的磷酸化，進而促進IRF3二聚體形成和向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，最終增強IFNβ產(chǎn)生。敲除AKT3的小鼠顯著降低IFNβ的產(chǎn)生，升高病毒載量，導(dǎo)致更多小鼠死亡。

綜上所述，靶向膽固醇代謝通路中的7-脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）能導(dǎo)致上游產(chǎn)物7脫氫膽固醇積累，通過活化AKT3和IRF3，提高IFNβ和抗病毒功能。這項研究不僅為抵御新發(fā)或高致病性病毒的感染提供了新型藥物靶點，也為膽固醇代謝重編程調(diào)控天然免疫提供了新見解。王紅艷實驗室博士肖俊和博士后李偉蕓是論文的共同第一作者。研究與中科院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員翟琦巍、中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所中科院院士陳化蘭、南京大學模式動物研究所研究員楊中州等合作完成。該項研究受到國家自然科學基金委、科技部、中科院等支持。分子細胞卓越中心的動物平臺、細胞平臺、分子生物學技術(shù)平臺等提供了大力支持。

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　　左圖：研究的模型示意圖；右圖：卡通科普圖（當外星體入侵地球時，地球表層的預(yù)警中心（7-DHC）發(fā)射急救信號（AKT3）到達地心指揮部（IRF3），使得地球衛(wèi)士（IFNβ）大量并迅速集合，運輸?shù)接钪嬷械挚雇庑求w）。

來源： 分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心/生物化學與細胞生物學研究所