日前，頂尖學術期刊《自然》在線發(fā)表了一篇關于阿爾茨海默病（AD）的重要論文。斯坦福大學知名神經(jīng)科學家Tony Wyss-Coray教授領導的研究團隊發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的大腦和腦脊液中存在數(shù)量驚人的一類免疫T細胞。并且，這些T細胞的特征顯示，它們專門針對一種常見的人類病毒。

過去，科學家們花了大量時間研究預防和治療AD的方法，然而這種疾病的真實病因還是沒有定論的懸案。β淀粉樣蛋白假說曾是科學界的主流觀點，可一系列臨床試驗失敗的慘重代價讓研究者不得不重新審視對AD的理解。

近幾年，病毒感染、細菌感染和炎癥與AD的關系逐漸引起關注。科學家們開始發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)可能在AD的發(fā)展過程中起到不可忽視的作用。而關于這次的發(fā)現(xiàn)，《自然》雜志的專文評述認為，它“將擴寬我們對免疫系統(tǒng)如何影響神經(jīng)退行性疾病的理解”。

此次研究中，科學家們通過多組患者和健康人的對照和分析確認，AD患者的大腦和腦脊液中，有一類CD8陽性記憶T細胞的數(shù)量明顯增加。

并且，檢查已故AD患者的大腦，研究人員觀察到，這類T細胞多出現(xiàn)在淀粉樣斑塊部位和血管周圍，而且在AD患者受疾病影響最大、對記憶至關重要的腦區(qū)——海馬區(qū)，這些T細胞的數(shù)量顯著多于對照組。

而在世AD患者中，這類T細胞的數(shù)量增加與認知衰退程度呈現(xiàn)正相關。

▲這項研究的數(shù)據(jù)來自對多個隊列的分析（圖片來源：參考資料[1]）

那么，這類T細胞有什么特別之處呢？它們的出現(xiàn)意味著什么呢？

我們知道，當細菌、病毒等外源微生物入侵人體時，免疫系統(tǒng)會做出應對。第一批做出應對的免疫細胞反應迅速，但它們并不識別特定的病原體，只要發(fā)現(xiàn)有不認識的，就開始無差別攻擊，這屬于先天免疫。目前人們關注衰老相關疾病時，往往會先注意到先天免疫引起的炎癥。

不過，免疫系統(tǒng)的應對還有一個組成部分，就是適應性免疫，也叫后天免疫。T細胞是參與這一過程的關鍵角色，會針對遇到過的病原體定制出特異的受體（TCR）。也就是說，這些T細胞的特殊本領是，它們能夠記住特定入侵者的特征并做出反應。

體內(nèi)不同的T細胞各自攜帶不同形狀的TCR，理論上可以識別幾乎無限量的各種微生物。一旦再次遇到與其TCR相配的某種病原體，T細胞會開始瘋狂分裂，在幾周之內(nèi)不斷擴增，由一個細胞變成一支軍隊，其中每個T細胞都有同樣的TCR，攻擊被病原體感染的細胞們。

這正是Wyss-Coray教授與同事們在AD患者腦脊液中的發(fā)現(xiàn)：大量活化T細胞，并且具備相同的TCR特征。因此，研究人員進一步探究，這些T細胞究竟識別什么病原體。

通過比較TCR序列，研究者發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)在AD患者腦中的T細胞可以與人類皰疹病毒第四型（EBV）產(chǎn)生的兩種抗原相結合！

基于這些結果，病毒感染與AD的關系看來有了新的依據(jù)。 “我們確實發(fā)現(xiàn)，在已故AD患者的大腦中，可以識別EB病毒的活化T細胞就在受損神經(jīng)元旁邊。我們相信這些T細胞有可能參與了神經(jīng)退行性疾病的形成。”在斯坦福大學的新聞稿中，Wyss-Coray教授這樣說，“我們發(fā)現(xiàn)它們徘徊在犯罪現(xiàn)場的附近。這些細胞只是碰巧在那里、什么也沒做嗎？我不認為它們是無辜的旁觀者。”

▲存在于AD患者腦脊液中的克隆性擴增記憶T細胞可能通過直接或間接作用對神經(jīng)元造成損傷（圖片來源：參考資料[2]）

不過必須注意的是，這些線索尚不能作為EB病毒感染導致AD的“實錘”。

其中一個原因是，EB病毒實在太常見了。大約一半人在5歲時就可能感染了這種病毒，全世界每十個人中就有九個人會在一生受其感染。通常來說，這種病毒似乎只是安靜地躲在人體的各種細胞內(nèi)，包括大腦。某些致病情況下，最常見的罪過是引起免疫系統(tǒng)里的單核細胞（mononucleosis）增多。

因此，研究作者在論文中謹慎地強調，EB病毒感染與AD之間是否存在因果關系還需要其他證據(jù)來檢驗。

但這項新發(fā)現(xiàn)無疑證實了免疫系統(tǒng)角色之重要，先天免疫和后天免疫之間的相互作用或許有助于提供診斷或干預治療的新方法。

我們期待偵探疾病真相的科學家們早日揪出AD的致病真兇，并提供新的有效治療方法，讓更多人未來免于遭受神經(jīng)退行性疾病的折磨。

參考資料

[1] David Gate et al., (2020) Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1895-7

[2] Michael Heneka (2020) An immune-cell signature marks the brain in Alzheimer’s disease. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-03892-8

[3] Suspicion: Why are virus-targeting immune cells sniffing around Alzheimer’s patients’ brains? Retrieved Jan. 9, 2020, from https://scopeblog.stanford.edu/2020/01/08/suspicion-why-are-virus-targeting-immune-cells-sniffing-around-alzheimers-patients-brains/

來源：藥明康德