對(duì)于許多患有晚期器官衰竭的患者，器官移植已成為最有效的治療選擇。但不幸的是，器官移植后需要長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物，來(lái)避免移植物排斥反應(yīng)，而這些免疫抑制藥物具有極大的副作用，會(huì)大幅增加患者感染、惡性腫瘤、心血管和代謝并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

近日，NewScientist 報(bào)道了一位接受間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）注射治療的意大利腎臟移植患者，在沒(méi)有抗免疫排斥藥物的情況下，已經(jīng)完全耐受新器官 18 個(gè)月。該患者的詳細(xì)情況發(fā)表在 Stem Cells Translational Medicine 雜志上。

研究人員表示，這是世界首例通過(guò) MSC 治療受益的器官移植患者，也為 MSC 成為解決人體器官移植排斥問(wèn)題的有效方法提供了證據(jù)。

（來(lái)源：Craig Stennett/Alamy）

第一例的成功

意大利 Mario Negri 藥理學(xué)研究所的 Giuseppe Remuzzi 及其團(tuán)隊(duì)曾在心臟移植小鼠模型中的臨床前研究中證實(shí)，同系 MSC 和異系 MSC 具有誘導(dǎo) T 細(xì)胞介導(dǎo)的調(diào)控耐受性的能力。

基于此，2009 年團(tuán)隊(duì)首次設(shè)計(jì)并啟動(dòng)了一項(xiàng)在活體腎移植受者中使用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和可行性臨床研究。然而，移植 7 天后接受 MSC 輸注的兩名患者，出現(xiàn)了短暫的腎移植功能障礙。

經(jīng)過(guò)反思和回顧小鼠腎臟移植實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在腎移植前 1 天而不是移植后 1 天給予 MSC，可避免移植物功能的急性惡化。通過(guò)修改試驗(yàn)方案，另外兩名接受自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療的活體腎移植患者，在移植后不再出現(xiàn)植入綜合征或任何其他可能的細(xì)胞治療相關(guān)不良事件。

當(dāng)時(shí)，自體或異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎移植的安全性和臨床可行性，也得到了其他研究團(tuán)隊(duì)的證實(shí)。然而，這些研究大多缺乏關(guān)于 MSC 治療的免疫調(diào)節(jié)特性的機(jī)制信息，更重要的是，也沒(méi)有探索用這種基于細(xì)胞的方法誘導(dǎo)長(zhǎng)期移植耐受的可能性。

（來(lái)源：Narayana Health）

2010 年 10 月，一位患有終末期腎病的 37 歲男性，接受了活體供體腎移植，并參與了一項(xiàng)自體體外擴(kuò)增骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植前輸注的安全性和可行性試驗(yàn)研究。

在器官移植前一天，患者接受了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注，并在器官移植后的六天內(nèi)，每天靜脈接受低劑量的兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白輸注治療。

經(jīng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后，患者器官移植后的腎功能迅速恢復(fù)，且在移植后 2 年功能穩(wěn)定。兩年后的血液檢測(cè)結(jié)果顯示，患者對(duì)新腎臟產(chǎn)生了耐受性，患者所服用的抗排異藥物在大約五年的時(shí)間里也逐漸減少，直到完全停止服用。

截止到研究人員提交論文時(shí)，患者已經(jīng) 18 個(gè)月沒(méi)有接受免疫抑制藥物治療。

研究人員表示，本病例提供了新的證據(jù)，證明在活體腎移植中，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可在移植后安全、完全停用維持性抗排斥藥物，最終達(dá)到免疫耐受狀態(tài)。雖然目前只有一位成功受益的 MSC 治療患者，但研究人員相信，移植后觀察到的臨床受益，可以真正歸因于移植前間充質(zhì)干細(xì)胞治療所促進(jìn)的持續(xù)促耐受性環(huán)境。

MSC 與免疫排斥

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，它具有干細(xì)胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力。

1968 年，圣彼得堡巴甫洛夫國(guó)立醫(yī)科大學(xué) A .J. Friedenstein 教授發(fā)現(xiàn)骨髓中存在一群干/祖細(xì)胞能支持造血和分化為骨細(xì)胞；1988 年，F(xiàn)riedenstein 將這類(lèi)干細(xì)胞命名為“骨髓基質(zhì)干細(xì)胞”（marrow stromal stem cells）。

1991 年，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的生物學(xué)教授 Arnold Caplan 結(jié)合前人的研究成果，進(jìn)一步把這類(lèi)干細(xì)胞命名為間充質(zhì)干細(xì)胞，這一命名逐漸被廣泛接受和使用。1994 年，Caplan 教授連發(fā) 3 篇文章，提出自體 MSCs 在骨和軟骨的組織再生醫(yī)學(xué)方面有非常好的治療前景。

接下來(lái)的 10 年時(shí)間里，大量研究指出其他多種組織類(lèi)型中也同樣存在 MSCs ，MSCs 也因來(lái)源廣泛在干細(xì)胞領(lǐng)域內(nèi)成為炙手可熱的研究對(duì)象。之后眾多研究者對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞分化潛能的研究指出，MSCs 可以分化成多種其他的細(xì)胞類(lèi)型，如可以分化為心肌細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胸腺基質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胰島 β 細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等。

2002 年，Di Nicola M 和 Bartholomew 等人發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞有強(qiáng)大的免疫抑制能力，隨后研究還發(fā)現(xiàn) MSC 本身具有低免疫原性，即使異體或跨種屬使用，均難于引起免疫排斥反應(yīng)。一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的增殖，使得免疫系統(tǒng)恢復(fù)免疫平衡狀態(tài)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的這些免疫特性，非常有利于用于治療免疫性疾病，包括移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病。在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直被寄予厚望卻遲遲難以取得進(jìn)展的間充質(zhì)干細(xì)胞，逐漸成為抵抗免疫排斥、誘導(dǎo)免疫耐受、長(zhǎng)期維持移植器官的理想細(xì)胞，并取得許多令人興奮的結(jié)果。

圖 | 間充質(zhì)干細(xì)胞在同種免疫反應(yīng)中的免疫調(diào)節(jié)作用（來(lái)源：Nature）

除 Giuseppe Remuzzi 團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)外，也有一些研究團(tuán)隊(duì)的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞至少可以促進(jìn)一定程度的免疫耐受性。

荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 Marlies Reinders 團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了一項(xiàng) 10 人參與的研究，使用健康捐贈(zèng)者的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行器官移植治療。當(dāng) 6 名最初表現(xiàn)出排斥反應(yīng)的荷蘭腎移植受者接受兩次細(xì)胞注射作為緊急治療時(shí)，他們后來(lái)在血液測(cè)試中顯示出供體器官耐受性改善的跡象。

雖然這項(xiàng)研究結(jié)果尚未公布，但 Marlies Reinders 表示很有希望。她認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞不足以讓大多數(shù)人停止所有的抗排斥藥物，但它們起碼減少了一些排斥反應(yīng)，也會(huì)有更少的副作用。

而據(jù) NewScientist 報(bào)道，在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞減少了 156 例腎臟受者的排斥反應(yīng)。美國(guó)一家生物技術(shù)公司 Athersys，也正在開(kāi)發(fā)使用被認(rèn)為具有類(lèi)似的免疫抑制作用的 MAPCs 細(xì)胞的現(xiàn)成療法，使得不必每次需要時(shí)都重新制備間充質(zhì)干細(xì)胞。

改變器官移植游戲規(guī)則？

人體的免疫系統(tǒng)對(duì)各種致病因子有著非常完善的防御機(jī)制，能夠?qū)?xì)菌、病毒、異物、異體組織、人造材料等“異己成分”進(jìn)行攻擊、破壞、清除，這種復(fù)雜的免疫學(xué)反應(yīng)是人體非常重要的一種保護(hù)機(jī)制。

也正因?yàn)榇耍颊咴谶M(jìn)行組織或器官移植后，外來(lái)的組織或器官等移植物作為一種“異己成分”被受者免疫系統(tǒng)識(shí)別，后者發(fā)起針對(duì)移植物的攻擊、破壞和清除，這種免疫學(xué)反應(yīng)就是移植排斥反應(yīng)（transplant rejection）。

所以，雖然腎臟、肝臟和心臟等器官的移植可以挽救生命，但為了防止供體器官被接受者的免疫系統(tǒng)排斥，患者必須服用幾種免疫抑制藥物，以降低他們的免疫能力。這些免疫抑制藥物有嚴(yán)重的副作用，使患者更容易感染和發(fā)生癌癥。

而且，盡管各種免疫抑制藥物在抑制急性移植物排斥反應(yīng)方面具有強(qiáng)大的作用，但這些藥物，包括現(xiàn)代的、復(fù)雜的和昂貴的生物制劑，并不能預(yù)防慢性同種異體移植物的排斥反應(yīng)，這也是導(dǎo)致移植術(shù)后1年以上手術(shù)失敗的主要原因之一。

因此，幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直在尋找一種方法來(lái)“迫使”一個(gè)人的免疫系統(tǒng)接受一個(gè)移植來(lái)的器官。

（來(lái)源：healtheuropa.eu）

注射間充質(zhì)干細(xì)胞就是新的方法之一。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，移植前進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞治療，似乎可以通過(guò)一種“教導(dǎo)”身體接受不同組織的方式來(lái)抑制接受者的免疫反應(yīng)。

明尼蘇達(dá)大學(xué)的 Bernhard Hering 和他的同事曾在五只猴子身上進(jìn)行治療 1 型糖尿病的胰腺細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)，為了觀察是否可以避免長(zhǎng)期的抗排斥藥物，這些猴子分別在移植前一周和移植后一天，接受了來(lái)自捐贈(zèng)者經(jīng)處理過(guò)的血細(xì)胞注射，并接受為期三周的抗排斥藥物治療。

結(jié)果顯示，即使停止使用抗排斥藥物，胰腺細(xì)胞移植仍然保持健康，在一只動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生了兩年的胰島素，在另一只動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生了一年的胰島素，之后它們都被“安樂(lè)死”進(jìn)行了組織檢查。

對(duì)于意大利腎臟移植患者的成功，英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué) Emily Thompson 表示，如果真的是間充質(zhì)干細(xì)胞在起作用，“那將是一件大事”。倫敦蓋伊和圣托馬斯醫(yī)院的 Chris Callaghan 也表示，“雖然現(xiàn)在還處于非常早期的階段，但一旦成功，將徹底改變（器官移植）游戲規(guī)則。”

來(lái)源：MIT科技評(píng)論