瑞德西韋試驗怎樣了？對于這項舉世矚目的試驗，項目主持人、中日友好醫(yī)院副院長曹彬在 3 月 1 日的一次在線直播中透露了最新進(jìn)展。

曹彬是國家專家組第一批成員。他于 2019 年 12 月 31 號下午來到武漢，3 月 1 日的直播節(jié)目也是在武漢金銀潭醫(yī)院進(jìn)行的。早在今年元旦當(dāng)天，他就參與撰寫了《武漢不明原因的病毒性肺炎的診療方案（試行版）》，后者也是第一版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的基礎(chǔ)。

在過去的十幾年里，曹彬一直專注于社區(qū)獲得性肺炎的研究。2019 年，他們發(fā)表了多項研究成果，其中一個就是對中國 13 個省的成人社區(qū)獲得性肺炎，特別是病毒性肺炎的病毒譜，以及流感病毒肺炎和非流感病毒肺炎的發(fā)病情況、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后做了分析。

新冠疫情期間，曹彬課題組牽頭了3項臨床研究，包括克力芝（洛匹拉韋/利托那韋）和2項瑞德西韋（瑞德西韋輕癥或中癥研究、瑞德西韋重癥研究）。

曹彬透露，現(xiàn)在瑞德西韋重癥組研究已經(jīng)超過了 230 例，已經(jīng)達(dá)到了中期分析所需要的樣本量。另一項研究，克力芝臨床研究已經(jīng)正式結(jié)題，完成了 199 例前瞻、隨機(jī)、對照臨床試驗。

圖 | 曹彬在直播中(來源：截屏)

本文參考微信公眾號“呼吸界”的直播文字，直播由中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會、中國醫(yī)師學(xué)會呼吸醫(yī)師分會共同主辦。DeepTech 進(jìn)行了重新梳理。以下回答環(huán)節(jié)的內(nèi)容均來自曹彬。

問題1：為何選擇瑞德西韋作為研究目標(biāo)？

對于一種感染性疾病來說，氧療、呼吸機(jī)、營養(yǎng)支持治療、水電解質(zhì)的平衡、預(yù)防的抗菌藥物，以及有些醫(yī)生推薦的激素，這都是輔助性的。最根本的就是對因治療。

曹彬說，瑞德西韋這個藥物進(jìn)入其視野是在克力芝之后，也就是在 2020 年 1 月初，“在 1 月 9 日離開武漢之前，我就把我們的第 2 個目標(biāo)鎖定到瑞德西韋”。

非常巧的是，當(dāng)時剛剛有一篇文章在線發(fā)表在《自然.通訊》上，這是美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的一組醫(yī)生做的動物實驗，用 MERS 中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS）去感染小鼠，在動物實驗當(dāng)中，他們就觀察了 2 個藥，一個是克力芝+干擾素，沿用的 SARS 和 MERS 的治療方案，另外一個藥物就是瑞德西韋。

瑞德西韋能夠保護(hù)小鼠、同樣能降低肺的損傷，同樣能降低小鼠的病死率，而且，瑞德西韋降低病毒滴度的能力是很顯著的。曹彬說，這給他們非常大的震撼，就是說，無論是 SARS 也好，MERS 也好，至少在動物模型上，他們所用的克力芝+干擾素方案的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如瑞德西韋。

2019 年 11 月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項瑞德西韋的人體研究。這項人體研究是針對西非埃博拉病毒的，但這項研究給了曹彬信心，因為至少已經(jīng)在人身上進(jìn)行過瑞德西韋人體試驗了，能夠看得到藥物安全性數(shù)據(jù)。

問題2：與克力芝研究相比，瑞德西韋重癥組試驗的研究特點是什么？

兩者研究人群都是重癥和危重癥肺炎患者，但有一點不同，克力芝研究沒有限定患者從發(fā)病到入組的時間，瑞德西韋重癥組的研究設(shè)計較嚴(yán)格，因為抗病毒治療應(yīng)該盡早，所以就把抗病毒時間卡在了 12 天，即患者入組距離發(fā)病時間在 12 天之內(nèi)。

這也是曹彬團(tuán)隊從流感病毒研究中得到的經(jīng)驗。如果那些已經(jīng)住院 20 多天的患者再入組的話，即使患者最終治愈了，也無法確認(rèn)是否為抗病毒藥物起效。

曹彬說，“我們在進(jìn)行瑞德西韋重癥組的研究設(shè)計時，就把抗病毒時間卡在了 12 天，這時我們也非常糾結(jié)，到底是卡在 10 天好、還是 12 天好，還是 14 天好呢？這個抉擇很難。”

問題3：如何選擇研究的結(jié)局指標(biāo)？

輕中癥患者的設(shè)計和重癥患者設(shè)計是完全不一樣的，實際上這是兩個完全不同的臨床研究。
對于重癥新冠肺炎，研究者關(guān)心的是“硬終點”，即患者致死、致殘的結(jié)局。在重癥瑞德西韋研究當(dāng)中，復(fù)合終點指標(biāo)中涵蓋了 28 天病死率，但如果采用 28 天病死率，對樣本量的需求是非常大的。所以瑞德西韋重癥組設(shè)計的入組人數(shù)為 453 人。

對于輕癥患者來說，雖然不排除有極少數(shù)的輕癥病人轉(zhuǎn)成重癥，但研究者需要先了解哪些患者能夠轉(zhuǎn)變成重癥，確定有重癥危險因素的病人，然后把這個人群作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)必須符合2條，其一是輕癥肺炎，其二是同時具備有可能轉(zhuǎn)為重癥的危險因素。

問題4：瑞德西韋試驗中的中期分析是如何設(shè)計的？

與美國方案類似，實際上在中國瑞德西韋重癥組研究當(dāng)中，同樣有中期分析的研究設(shè)計。中期分析不是由研究者分析的，它有一個獨立的安全委員會或數(shù)據(jù)管理委員會來進(jìn)行分析的，而且中國方案的獨立委員會共有 5 個人，其中 2 位是國內(nèi)專家，3 位是國外專家，包括美國 1 位、加拿大 1 位、英國 1 位。5 人中有 3 位是統(tǒng)計學(xué)方面的，另2位是臨床專家，他們從后臺可以看到數(shù)據(jù)從而進(jìn)行評判。

獨立委員會成員還可以有計劃地查看項目進(jìn)展、實時觀察兩組之間的療效差異。曹彬說，雖然實際上是隨機(jī)安慰劑對照雙盲的，但是其效果有可能會呈現(xiàn)出離散度越來越大的態(tài)勢?！叭绻鸬挛黜f是有效的，那么離散度會越來越顯現(xiàn)出來。”

對于該研究有 3 種可能，其一是，瑞德西韋不良反應(yīng)造成了病人意外的死亡，所以死亡率會增加；其二是瑞德西韋有效，病死率下降。但這種差別必須當(dāng)入選病例積累到一定程度的時候，獨立委員會在后臺才能看到這樣的差距。第三種可能性是瑞德西韋無效也無害。

如果證實瑞德西韋有效的話，這個試驗就停止了，所有的病人就都建議使用瑞德西韋。如果是另外一種情況，副作用特別大，也必須叫停實驗，這個藥就被“槍斃”掉了，以后再也不允許瑞德西韋在人體當(dāng)中開展臨床研究。

問題5：瑞德西韋試驗有哪些最新結(jié)果？

現(xiàn)在瑞德西韋重癥組研究已經(jīng)超過了 230 例，已經(jīng)達(dá)到了中期分析所需要的樣本量。但入組不代表就可以進(jìn)行評價了，還需要 28 天的隨訪。這并不是說一定是 28 天，因為只要達(dá)到臨床結(jié)局就可以進(jìn)行評價。

“做為研究者，我們也很期待——這 230 多個病人都達(dá)到到臨床結(jié)局的時候，能不能出現(xiàn)一個節(jié)點？這個節(jié)點就能夠讓獨立安全委員會作出一個客觀的、科學(xué)的評價，如果真能達(dá)到這樣一個結(jié)局時，我們就不需要入組 453 例病人了，有可能入組 400 例或者 300 例就可以了?！?/p>

問題6：如何看待循證治療和臨床研究的關(guān)系？

臨床研究實際上也是臨床工作，只不過在臨床研究工作當(dāng)中，嚴(yán)格地限定了研究用藥能用還是不能用，而且也限定了對照組或所有人群都要按照同一個標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范來進(jìn)行。

“我覺得對任何一位醫(yī)生來說，參加臨床研究的話，必須要作出服從標(biāo)準(zhǔn)的承諾和保證，這就限定了臨床醫(yī)生一些特別個性化的處方、處置，而醫(yī)生的這些個性化的處方常常是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的?！?/p>

曹彬強(qiáng)調(diào)，“我不反對將有循證醫(yī)學(xué)的治療加入到臨床實踐當(dāng)中，但是如果是沒有經(jīng)過證實的，若要參加臨床試驗，那必須服從標(biāo)準(zhǔn)，不允許過度使用一些未經(jīng)證實的治療手段或藥物。”

問題7：如何認(rèn)識新冠疫情期間的循證治療？

曹彬說，在做克力芝隨機(jī)對照雙盲之前，他們實際上已經(jīng)觀察到克力芝對 20 多例是有效的，但是，“如果我們繼續(xù)觀察 20 例，可能又是無效的”。因此，要想回答每種療法有效性的問題時，必須進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究。

“我們?yōu)槭裁茨軌蜴i定克力芝和瑞德西韋這兩個藥呢？就是因為看書、看文獻(xiàn)，如果不讀書、不讀文獻(xiàn)的話，怎么會知道這個世界上還有這兩種藥物呢？我覺得這是第一步的要求?！?/p>

第二個要求是懷疑?！扒f千萬不能聽說某種藥有效，就敢給病人普遍臨床應(yīng)用。做為一個受過醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人，貿(mào)然用藥是很可怕的一件事情?！?/p>

“我們在對醫(yī)學(xué)生、進(jìn)修醫(yī)生的培養(yǎng)教育方面，經(jīng)常反復(fù)說一件事，就是工作時間長不代表有經(jīng)驗。事實上，我們經(jīng)驗的積累一定是在循證的基礎(chǔ)上建起來的。因為我們專業(yè)主要是做肺炎方面，例如，一個醫(yī)療組 1 個月間收治了 100 個病人，這 100 個患者中，有幾個真真正正能夠把故事講清楚的？病原學(xué)明確了嗎？根據(jù)病原學(xué)藥敏結(jié)果用藥，患者是否像預(yù)期結(jié)果一樣治療好了？而且臨床表現(xiàn)是不是和我們所掌握的基本規(guī)律是一致的？”

曹彬說，哪怕一個月管的 100 個患者中只有 1 個病人有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，那就是非常寶貴的經(jīng)驗。這1個病人才叫經(jīng)驗，你管理其他 99 個病人都不會獲得有價值的經(jīng)驗，而且有可能還把錯誤的經(jīng)驗當(dāng)經(jīng)驗了，那就更加會傷害你的下一個病人。

曹彬介紹

圖 | 2 月 5 日，瑞德西韋臨床試驗項目負(fù)責(zé)人、中日友好醫(yī)院副院長曹彬教授講解瑞德西韋項目內(nèi)容。（來源：新華社）

曹彬，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，教育部長江學(xué)者特聘教授，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者。中日友好醫(yī)院副院長，呼吸中心常務(wù)副主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院副院長。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會候任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組副組長等，享受國務(wù)院政府特殊津貼。國家發(fā)明專利1項。

來源：麻省理工科技評論