近日，《細胞》在線發(fā)表中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦團隊、北京大學醫(yī)學部教授黃超蘭團隊和美國加州大學圣地亞哥分校教授惠恩夫團隊的合作研究成果。該研究從T細胞信號轉(zhuǎn)導的基礎(chǔ)研究出發(fā)，發(fā)展了CAR-T細胞治療的新方法。

T細胞是人體內(nèi)抗腫瘤的天然戰(zhàn)士，依靠T細胞受體（TCR）識別腫瘤抗原。但不是所有的TCR都針對腫瘤抗原，因此人們利用基因工程技術(shù)為T細胞裝上特異性識別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（Chimeric antigen receptor, CAR），改造后的T細胞可以精準“擊殺”體內(nèi)腫瘤細胞。但CAR-T細胞治療也有明顯缺點。CAR-T細胞過度“活躍”易引起細胞因子風暴，引發(fā)危險；CAR-T細胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，不能對腫瘤細胞進行長期監(jiān)控，會導致腫瘤復發(fā)。

許琛琦團隊致力于T細胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)TCR、PD-1等關(guān)鍵受體的信號調(diào)控機制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法。最新研究中，研究人員綜合運用免疫學、質(zhì)譜學、生物化學、生物物理學等技術(shù)手段研究TCR中關(guān)鍵信號分子CD3ε的信號轉(zhuǎn)導機制，發(fā)現(xiàn)CD3ε可以通過其ITAM信號基序招募抑制性信號分子Csk，并通過其BRS信號基序招募活化性信號分子PI3K。在臨床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3ε，可以降低細胞因子分泌，并促進細胞生長和存活，整體提高其持續(xù)性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升級”后的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升。

目前，該研究處于小鼠實驗階段，鑒于其在血液瘤和實體瘤治療中展現(xiàn)的良好應用前景，科學家們將繼續(xù)探索，爭取早日將試驗成果應用于臨床。

分子細胞卓越中心博士研究生吳微、周秋萍與施小山，美國加州大學圣地亞哥分校博士Takeya Masubuchi為論文共同第一作者；許琛琦、黃超蘭和惠恩夫為論文共同通訊作者；上海科技大學教授王皞鵬、浙江大學孫潔參與研究。研究工作受到中科院、國家自然科學基金委、科技部和教育部等的支持。

　　裝載了CD3ε的CAR-T細胞就像裝配了新型發(fā)動機的升級版鏟車，相比原版鏟車（28Z CAR-T細胞）續(xù)航更久（細胞生長持續(xù)性更好），排放更低（細胞因子分泌更少），具有更強的清除腫瘤活性。

來源： 分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心