在人類細胞中，成百上千個線粒體DNA（mtDNA）以擬核（nucleoids）的形式均勻分布在線粒體網(wǎng)絡中。線粒體擬核在細胞中的均勻分布對維持線粒體DNA的穩(wěn)定以及線粒體正常行使功能至關(guān)重要[1,2]。目前的觀點認為，線粒體擬核在細胞中的運動是受限的，其在線粒體中的均勻分布依賴于線粒體的融合和分裂過程[3-6]。然而，細胞內(nèi)是否存在擬核的主動運輸過程，以及這種主動運輸過程是如何幫助線粒體擬核實現(xiàn)均勻分布目前尚無定論。

近日，北京大學BIOPIC/生命科學學院/膜生物學國家重點實驗室研究員孫育杰課題組與中國科學院生物物理所李棟課題組合作，在Nature Communications雜志上發(fā)表文章“ER-mitochondria contacts promote mtDNA nucleoids active transportation via mitochondrial dynamic tubulation”報道了線粒體擬核的一種新型分配機制。

研究人員借助GI-SIM超分辨成像技術(shù)，對細胞內(nèi)的線粒體以及線粒體擬核的動態(tài)過程進行多色、高速、長時程的超分辨成像。線粒體動態(tài)管化是指馬達蛋白KIF5B在線粒體本體上沿著微管拖出一條動態(tài)細管[7]。研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體擬核可以隨著線粒體動態(tài)管化過程進入拖出的細管并最終定位在管子尖端。研究者發(fā)現(xiàn)線粒體擬核隨著動態(tài)管化運動的過程并非僅僅是一種搭車行為，線粒體擬核會以超過管子延伸的速度在細管中做主動運動（圖1）。

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圖1.線粒體動態(tài)管化過程介導擬核的運輸

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此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)動態(tài)管化過程經(jīng)常起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的互作位置，這也是mtDNA廣泛存在與合成的位置（圖2）。當對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和線粒體擬核同時成像，研究人員發(fā)現(xiàn)起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體互作位置的動態(tài)管化過程可以介導線粒體擬核的主動運輸。

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圖2.線粒體動態(tài)管化起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體互作區(qū)域

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研究人員對上述線粒體擬核的主動運輸過程的分子機制進行了探究。研究人員用超分辨成像以及免疫共沉淀的方法，證明了線粒體內(nèi)膜上的Mic60蛋白可以分別和線粒體基質(zhì)中的擬核以及線粒體的外膜蛋白Miro1相互作用。Miro1同時也是KIF5B在線粒體上的受體蛋白，并且富集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的互作位置。此外，敲低Mic60會導致Miro1蛋白量的降低、擬核的聚集、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體互作位置的穩(wěn)定性降低。這些證據(jù)表明，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體互作位置的線粒體擬核可以通過Mic60-Miro1蛋白間接地與KIF5B蛋白相互作用，從而隨著KIF5B介導的動態(tài)管化過程進行主動運動（圖3）。研究者發(fā)現(xiàn)，由線粒體動態(tài)管化介導的擬核運輸對擬核在線粒體外圍網(wǎng)絡中的分布非常重要。研究者通過敲低Mic60蛋白來阻斷線粒體擬核與KIF5B的連接，發(fā)現(xiàn)線粒體擬核集中分布在細胞核周圍的線粒體中，而細胞外圍線粒體網(wǎng)絡中很少有線粒體擬核。

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圖3.線粒體動態(tài)管化介導擬核運輸?shù)姆肿訖C制模型

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綜合以上結(jié)果，文章提出線粒體擬核可以通過起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體互作位置的動態(tài)管化進行運輸，并對其分子機制進行了探究。該模型對解釋線粒體擬核在線粒體網(wǎng)絡的分布提供了新的視角，對研究線粒體擬核在相關(guān)疾病以及衰老中的功能具有重要意義。

北京大學BIOPIC/生命科學學院的秦金珊博士為文章第一作者，孫育杰、李棟為本文的共同通訊作者。中科院生物物理所郭玉婷博士，北京大學薛博鑫博士、博士生石鵬、陳揚副研究員、蒿慧文博士、趙淑娟博士、吳聰穎研究員，悉尼科技大學蘇乾博士，清華大學俞立教授對本文作出了重要貢獻。

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來源： 北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心