眾所周知，抗生素的耐藥性問題已經(jīng)成為全世界最緊迫的公共威脅之一，全球每年有數(shù)以十萬計的人死于耐藥菌株感染。開發(fā)一種新的抗生素，平均需要十幾年；而菌類大范圍對一種抗生素產(chǎn)生抗藥性，則往往只需要兩三年。

現(xiàn)在，這一死結(jié)有望解開。

來自加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院的研究人員，正在嘗試一種新方法來應(yīng)對抗生素耐藥性：重新設(shè)計現(xiàn)有的抗生素分子，以避開細(xì)菌耐藥機制。該研究成果剛剛在線發(fā)表于 9 月 23 日的《自然》雜志上。

圖｜李奇等人在《Nature》雜志發(fā)表論文 （來源：Nature 官網(wǎng)）

論文第一作者是中國科學(xué)家李奇博士，他告訴 DeepTech：“我們通過將原有的抗生素分子打碎，拆分成七個‘樂高零件’，然后按照原有骨架重新組裝，最終要求新抗生素分子既能殺死細(xì)菌，也不產(chǎn)生抗藥性?！?/p>

全新方案讓舊藥煥發(fā)新生機

因細(xì)菌大范圍產(chǎn)生耐藥性，很多抗生素只能擱置。如果能想辦法讓老抗生素重新具備殺死細(xì)菌的能力，是否比研發(fā)新抗生素需要更短時間？

這就是李奇等人的研究出發(fā)點。他們選擇了一種天然抗生素鏈球菌素 A，先把這種抗生素分子打碎，拆分成七個被李奇稱為 “樂高積木” 的零件，然后按照原有的抗生素分子骨架，重新組裝起來。

新得到的抗生素和原來的抗生素分子結(jié)構(gòu)有相似性，對細(xì)菌同樣有殺傷力，但是避開了細(xì)菌耐藥性的位點。

這里的位點，指的是細(xì)菌與抗生素結(jié)合的一種“接口”。耐藥細(xì)菌能產(chǎn)生一種叫維吉尼亞霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（Vats）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以搶先與抗生素分子結(jié)合，令后者失效，從而保護(hù)了細(xì)菌。

李奇等人通過對七個 “樂高積木” 做活性測試和靶點分析，找到一種組合方式，能夠避開 Vats 跟抗生素的結(jié)合，從而抑制了細(xì)菌耐藥性。

這種全人工抗生素合成方式具有重要的意義?？股匮邪l(fā)生產(chǎn)，一般有兩條路可走，一是改造老藥老靶點，二是尋找新藥新靶點。從新的靶點開始研究，再到新藥、臨床，曠日持久。李奇說，抗生素研發(fā)最熱的時代，是上世紀(jì) 50 年代到 80 年代，那時候發(fā)現(xiàn)的抗生素，涵蓋了當(dāng)前能見到的抗生素的大部分靶點。

李奇他們的研究路線，則是改造老藥老靶點。原有的抗生素分子被拆成“樂高積木”，但是靶點沒有變化，研究人員使用了老靶點，通過積木組合研發(fā)出新抗生素。

這種通過 “全合成” 方式獲得的新抗生素在細(xì)菌實驗和小鼠試驗中的效果比其他半合成抗生素更優(yōu)秀。

半合成制備抗生素是以天然抗生素為原料，通過化學(xué)反應(yīng)對天然產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾來提高它的藥理和藥效學(xué)性質(zhì)。和全合成相比，這種方法可修飾的空間小。同時半合成抗生素在對抗多重耐藥菌時顯示出了局限性。

該論文所展示的不僅僅是全合成手段，還是采用樂高積木式的模塊，可以合成任何你想要的鏈球菌素 A。

與半合成抗生素相比，新抗生素在細(xì)菌培養(yǎng)試驗中具有 16 倍活性，小鼠試驗中則顯示出 10 倍活性。這意味著最小抑制濃度讓細(xì)菌失活，新抗生素在兩個試驗中需要的濃度分別為半合成抗生素的 1/16 和 1/10。

并未一勞永逸

所謂抗生素耐藥性，通俗地說，就是那些原本能殺死細(xì)菌的抗生素，細(xì)菌通過進(jìn)化適應(yīng)后就不怕它們了。對于那些具有多重抗藥性的病原體，我們還有一個更通俗的稱呼——超級細(xì)菌。世界衛(wèi)生組織和其合作伙伴在 2019 年的一份報告中警告說，如果不采取行動，到 2050 年，抗藥性疾病每年可造成 1000 萬人死亡。

細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性主要有兩個途徑，一是自然獲得，二是人類濫用抗生素變相賦予了細(xì)菌耐藥性。

李奇介紹說：“抗生素只能由菌類產(chǎn)生。在進(jìn)化過程中，菌類通過產(chǎn)生抗生素抑制其他菌類的生長，保護(hù)自己?！奔幢闶侨祟悘膩聿挥每股?，細(xì)菌一樣會產(chǎn)生耐藥性，只是不會這么快。

導(dǎo)致當(dāng)前抗生素耐藥性的嚴(yán)峻形勢，濫用抗生素是首要原因。如前文所述，開發(fā)一種抗生素需要十幾年，而菌類對抗生素產(chǎn)生抗藥性只需要兩三年，也就是研發(fā)周期太長、上市之后使用周期卻太短，這對抗生素研發(fā)產(chǎn)業(yè)來說意味著幾乎沒有利潤可賺，導(dǎo)致各大藥企對抗生素新藥研發(fā)普遍失去興趣。

正如世界衛(wèi)生組織抗菌素項目負(fù)責(zé)人馬克 · 斯普林格博士所說，“如果你看一下新抗生素藥物上市的時間表，已經(jīng)有將近 30 年的空檔了”。

新的這種 “樂高積木” 式合成手段如果對各種抗生素都具有普適價值，顯然能幫助解決抗生素耐藥危機。

正如《自然》雜志同期發(fā)表的評論文章作者、現(xiàn)就職于伊利諾斯大學(xué)香檳分校化學(xué)系的丹尼爾 · 布萊爾和馬丁 ·d· 伯克所言，這種模塊化方式具有強大的創(chuàng)造性，以這種自由組裝的手段，研究人員可以制造幾乎任何他們想要的目標(biāo)。此外，與傳統(tǒng)的小分子合成方式不同，新的方法失敗的代價并不高：即便合成的化合物缺乏生物活性也沒關(guān)系，我們可以換一種組合制備其它化合物，直到找出活性小分子為止。模塊化策略之前已經(jīng)在自動化系統(tǒng)上實施，用于生產(chǎn)多肽、寡核苷酸和寡糖等生物聚合物，在結(jié)構(gòu)復(fù)雜的小分子合成中實現(xiàn)這種模塊化，則是邁向更廣泛分子合成的一步。

那么，有了這種通過組合方式全人工合成新抗生素的手段，我們是不是就一勞永逸了？當(dāng)然不是。李奇坦言：“抗生素和細(xì)菌的斗爭永無止境?？梢钥隙ǖ卣f，這種新型抗生素在使用一段時期后，細(xì)菌同樣會產(chǎn)生抗藥性，這是無法改變的?！边@項研究只是給出了抗生素研發(fā)的新思路：全人工合成與老藥老靶點相結(jié)合，或許是一種對抗細(xì)菌耐藥性的方法。

“還需要更多的研究來確定這種新化合物是否具有臨床潛力，但這些初步結(jié)果代表了進(jìn)一步開發(fā)的激動人心的起點?！?丹尼爾 · 布萊爾和馬丁 ·d· 伯克在評論中如此表述，“更廣泛地說，這個故事將鼓勵對模塊化合成復(fù)雜小分子的追求，作為推動生化科學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)的引擎?！?/p>

無論如何，解決抗生素耐藥性難題，還需要更多人參與——濫用抗生素依然具有 “原罪” 屬性。

更重要的是，要激勵企業(yè)開發(fā)新的抗生素。當(dāng)前能夠借鑒的方式是，通過政府機構(gòu)或相關(guān)疾病協(xié)會，為企業(yè)提供資金和技術(shù)支持，以降低研發(fā)成本。畢竟，當(dāng)一款藥品沒有利潤的時候，任何行政命令都是徒勞的。

來源：麻省理工科技評論