《工作細(xì)胞》動(dòng)漫展現(xiàn)了人體內(nèi)約 37 兆 2 千億個(gè)細(xì)胞的工作場(chǎng)景。在作品中，部分細(xì)胞遺傳基因發(fā)生異常，致使細(xì)胞無(wú)限增殖并侵入周圍正常的細(xì)胞，形成了癌細(xì)胞。

經(jīng)常能聽到人們感嘆，癌癥為什么這么難以治愈？為什么看似治好了又會(huì)再次復(fù)發(fā)？耐藥性是怎么產(chǎn)生的？

原來(lái)，癌細(xì)胞是擅于偽裝的高手，他們甚至?xí)ㄟ^“冬眠”來(lái)逃過化療，躲在陰暗處按兵不動(dòng)，一旦找準(zhǔn)時(shí)機(jī)便死灰復(fù)燃。

發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞如熊一般“冬眠”直到“春天”醒來(lái)

近日，一項(xiàng)發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》雜志上的新研究顯示：當(dāng)受到威脅時(shí)，所有癌細(xì)胞都有能力轉(zhuǎn)變成一種“保護(hù)狀態(tài)”，加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家 Catherine O’Brien 博士及其團(tuán)隊(duì)把這種“保護(hù)狀態(tài)”稱之為“冬眠”。

在這種狀態(tài)下，細(xì)胞會(huì)嘗試休眠，不去攝入任何養(yǎng)分，直到化療的警報(bào)解除，象征著身體狀態(tài)良好的“春天”到來(lái)的時(shí)候，它們?cè)僖慌e大肆增殖，卷土重來(lái)。

圖 | 加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家 Catherine O’Brien 博士

這一發(fā)現(xiàn)還要追溯到 2018 年，當(dāng)時(shí) O’Brien 博士參與了一場(chǎng)學(xué)術(shù)報(bào)告，報(bào)告內(nèi)容涉及小鼠的胚胎發(fā)育。與人類不同的是，小鼠還保留著一種名為“滯育”的奇特生殖能力。在這種能力下，胚胎可以在嚴(yán)寒、高溫或者是缺乏食物的情況中暫停發(fā)育，等到環(huán)境好轉(zhuǎn)后，再繼續(xù)妊娠。事實(shí)上，100 多種哺乳動(dòng)物都還擁有這項(xiàng)能力。

受這種古老的進(jìn)化生存機(jī)制的啟發(fā)，經(jīng)過研究 O’Brien 發(fā)現(xiàn)，與之相似，癌細(xì)胞在繁殖和發(fā)展過程中遇到威脅，也會(huì)嘗試進(jìn)入到相同的暫緩狀態(tài)。處在這種狀態(tài)時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)緩慢分裂，以爭(zhēng)取在化療或其他靶向藥物造成的惡劣環(huán)境中生存?！澳[瘤就像一個(gè)完整的有機(jī)體，能夠進(jìn)入一個(gè)緩慢分裂的狀態(tài)，保存能量以幫助它生存”。O’Brien 描述道。

瑪格麗特公主癌癥中心高級(jí)科學(xué)家 Aaron Schimmer 博士指出，這項(xiàng)研究表明癌細(xì)胞可以像“熊”一樣進(jìn)行冬眠。他補(bǔ)充稱，以往我們并不清楚癌細(xì)胞這一特性，通過這項(xiàng)研究我們清楚了如何瞄準(zhǔn)這些“睡著的熊”，并促使我們進(jìn)一步思考如何做才能讓它們不會(huì)“冬眠”。

認(rèn)知：DTP 是導(dǎo)致治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素

為更好地探求癌細(xì)胞類似“冬眠”的行為，研究人員將人類結(jié)腸癌細(xì)胞取出，放在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中對(duì)其運(yùn)用化療藥物“追殺”。他們發(fā)現(xiàn)，在用藥之后，所有癌細(xì)胞就像被“定”住一般，進(jìn)入了一種緩慢的分裂狀態(tài)，在這種狀態(tài)下癌細(xì)胞停止擴(kuò)張，代謝能力大大降低，幾乎不需要營(yíng)養(yǎng)就可以存活。

只要化療藥物留在培養(yǎng)皿中，癌細(xì)胞就會(huì)一直保持這種狀態(tài)。結(jié)合測(cè)序結(jié)果的分析顯示，能夠進(jìn)入類似滯育狀態(tài)的癌細(xì)胞并非只是具有特定基因表達(dá)特性的一小群細(xì)胞，而是所有癌細(xì)胞。他們所展示的基因表達(dá)譜，竟然和滯育小鼠胚胎有著高度的相似性。

圖 | 在藥物作用下，癌細(xì)胞可以進(jìn)入一種類似滯育的緩慢生長(zhǎng)狀態(tài)

從另一項(xiàng)關(guān)于原發(fā)癌細(xì)胞擴(kuò)散到骨組織階段的研究表明，癌細(xì)胞在適應(yīng)新的骨髓微環(huán)境后，能夠逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，生存并長(zhǎng)期（可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年）駐留微環(huán)境處于休眠狀態(tài)。而等到癌細(xì)胞被激活的時(shí)候，會(huì)從休眠狀態(tài)進(jìn)入增殖狀態(tài)，在局部組織形成微轉(zhuǎn)移。

癌細(xì)胞的這種休眠是一個(gè)過程，細(xì)胞進(jìn)入可逆的細(xì)胞周期停止，稱為靜止。靜止對(duì)于癌細(xì)胞獲得額外的突變、在新的環(huán)境中生存并引發(fā)轉(zhuǎn)移、對(duì)癌癥治療產(chǎn)生耐藥性以及逃避免疫破壞是必不可少的。

這種靜止?fàn)顟B(tài)也被稱為“可逆的藥物耐受持久性（DTP）狀態(tài)”，癌細(xì)胞借此“蒙混過關(guān)”，達(dá)到逃避化療和靶向藥物治療的目的。實(shí)驗(yàn)者們通過將細(xì)胞條形碼和數(shù)學(xué)模型放在患者的結(jié)直腸癌模型中，識(shí)別在化療反應(yīng)中的 DTP。

條形碼分析顯示，進(jìn)入 DTP 狀態(tài)、并在停止治療后復(fù)發(fā)的腫瘤并未失去克隆的復(fù)雜性。實(shí)驗(yàn)可知，DTP 是導(dǎo)致治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素。

DTP 在功能上與滯育過程有著較為顯著的相似性，同樣是由不利的環(huán)境條件觸發(fā)的胚胎發(fā)育暫停的可逆狀態(tài)。如果能夠利用癌細(xì)胞的這一發(fā)育保守機(jī)制，嘗試驅(qū)動(dòng) DTP 狀態(tài)，就可以找到治愈癌癥的新的方法。

結(jié)論：抑制自噬，尋找新的治療機(jī)會(huì)

圖 | O’Brien 博士進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

上文我們提到，癌細(xì)胞的休眠狀態(tài)對(duì)于其獲得額外的突變、在新的環(huán)境中生存并引發(fā)轉(zhuǎn)移、對(duì)癌癥治療產(chǎn)生耐藥性以及逃避免疫破壞至關(guān)重要，這一休眠過程被稱為 DTP，是負(fù)責(zé)原發(fā)性腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

既然了解了 DTP 這種機(jī)制，下一步就要針對(duì)這種機(jī)制，想辦法喚醒“冬眠”的癌細(xì)胞，在使其對(duì)人體不產(chǎn)生危害的基礎(chǔ)上增強(qiáng)它們對(duì)于化療藥物的敏感度。

O’Brien 通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與胚胎相似，處于緩慢分裂狀態(tài)下的癌細(xì)胞會(huì)激活一種可以“自噬”的細(xì)胞，進(jìn)行自我吞噬。在這個(gè)過程中，細(xì)胞“吞噬”或破壞自己的蛋白質(zhì)及其他細(xì)胞成分，以便在缺乏營(yíng)養(yǎng)素的情況下生存。因此，O’Brien 測(cè)試了一種能夠抑制自噬的小分子，發(fā)現(xiàn)沒了自噬的保護(hù)，化療藥物輕而易舉就殺死了癌細(xì)胞。

“這為我們治愈癌癥提供了新的機(jī)會(huì)，” O’Brien 博士認(rèn)為，這種新的治療方法要針對(duì)處于緩慢循環(huán)、易受攻擊狀態(tài)下的癌細(xì)胞，在它們獲得耐藥性的基因突變之前，把它們本身作為靶點(diǎn)。概括整個(gè)治療過程，可以總結(jié)為以下三個(gè)步驟：

1. 保持癌細(xì)胞處于無(wú)害的休眠狀態(tài)
2. 重新激活休眠細(xì)胞以增加其對(duì)抗增殖藥物的敏感性
3. 根除休眠癌細(xì)胞

對(duì)于這三種策略目前還在繼續(xù)研究，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，癌癥將不再是一個(gè)不可攻破的難題。

來(lái)源：麻省理工科技評(píng)論