2021年5月17日，北京大學生命科學學院陸劍研究員課題組在WIREs RNA發(fā)表題為“Evolutionary driving forces of A-to-I editing in metazoans”的綜述論文。

由ADAR（adenosine deaminase acting on RNA）蛋白介導的腺嘌呤到次黃嘌呤（A-to-I）的RNA編輯是后生動物中廣泛存在的轉錄后修飾。由于I會被識別為G，因此A-to-I RNA編輯在不改變基因組序列的情況下，時空特異性地增加了轉錄組和蛋白組的多樣性。陸劍課題組之前的工作已經報道了在果蠅中存在大量改變氨基酸的非同義RNA編輯位點（Nonsyn），這些編輯位點呈現出適應性信號，受到正向自然選擇（Duan et al., 2017, PLoS Genetics），并且這些成簇分布的、具有適應性的非同義RNA編輯事件傾向于連鎖在相同mRNA分子上，同時被編輯（Duan et al., 2018, Molecular Biology and Evolution）。課題組還報道了果蠅和蜜蜂里A-to-I編輯的趨同適應性演化：雖然編輯位點的位置不保守，但很多發(fā)生在相同基因上，并在兩個物種中都呈現出適應性信號（Duan et al., 2021, iScience）。

在該綜述中，作者總結該領域相關進展，探討了ADAR基因的演化、A-to-I RNA編輯位點在后生動物中的分布和演化驅動力、非同義編輯位點的生物學意義，以及RNA編輯的趨同演化現象。

基因復制事件是新基因產生的重要來源。ADAR基因、tRNA編輯酶ADAT基因，以及不具編輯活性只在睪丸中表達的ADAD基因就是由一系列基因復制事件產生的（圖1）。ADAT基因最古老，在后生動物與原生動物中都存在。而ADAR與ADAD的同源性更高。由于ADAR在后生動物中都存在，ADAD只在脊椎動物中存在，因此最可能的演化歷程是，在后生動物與原生動物分歧之后，ADAR由ADAT復制產生，并在脊椎動物中由ADAR演化出了ADAD。

圖1 ADAR、ADAD與ADAT基因的演化關系

同時，在演化過程中ADAR自身也經歷復制與丟失事件。哺乳類有3個ADAR，其中ADAR1主要負責重復序列（如靈長類Alu）的編輯，ADAR2主要負責mRNA編碼區(qū)的編輯，ADAR3沒有編輯活性。ADAR1與ADAR2來源于基因復制事件，而ADAR3是由ADAR2進一步復制產生的。昆蟲中則是丟失了ADAR1，僅存在一個Adar，與哺乳類ADAR2同源（圖1）。

在編輯位點有詳盡研究的16個代表性后生動物物種中，編輯位點數量以及分布規(guī)律很不一樣（圖2）。例如，哺乳動物中編輯位點大部分位于重復序列，而果蠅和頭足類動物中，編碼區(qū)的位點占了很大比例。因此，作者接下來探討了在后生動物中RNA編輯位點的演化驅動力，認為以下這些因素可能造成不同物種中編輯位點的差異。

首先是ADAR基因的種類。哺乳動物中有介導重復序列編輯的ADAR1，而果蠅中丟失ADAR1，僅有負責CDS編輯的ADAR2同源基因。ADAR基因的差別能夠部分解釋RNA編輯位點在這些進化枝上的分布差異。

圖2 16個代表性后生動物的演化關系、編輯位點數量分布，以及ADAR基因種類

其次，ADAR基因表達模式不同。哺乳類ADAR1與ADAR2在多種組織中表達，可能產生非特異性的過度編輯，這些編輯位點大多是中性或輕微有害的。而果蠅的Adar主要在神經組織中表達，編輯位點也是富集在神經相關基因上。

第三，由于RNA編輯依賴于RNA二級結構和位點前后的序列特征，因此凡是影響這些順式作用元件的DNA突變都會驅動編輯位點的演變。

第四，不同物種的基因組組成也是決定編輯位點分布的一大因素。哺乳動物基因組中重復序列比例很高（人類55%），而編輯位點進一步富集于重復區(qū)域（人類98%的編輯位點在重復區(qū)域）。相比之下，黑腹果蠅基因組中重復序列比例較低（22%），而編輯位點則更加規(guī)避重復區(qū)域（16%的位點在重復區(qū)域）。

第五，不同物種的有效群體N_e大小不同，使得自然選擇力度不同。黑腹果蠅的有效群體遠大于人類，因此果蠅中的正選擇與負選擇都更有效，有利的RNA編輯位點更傾向于保留，有害的編輯位點更快被去除。

作者討論了改變氨基酸的非同義編輯位點（Nonsyn）的生物學意義。在眾多的非同義編輯位點中，除了極個別有詳盡功能研究的位點之外，大部分位點的功能是未知的?，F有的兩種互補的理論認為，非同義編輯位點一方面可以增加轉錄組和蛋白組的多樣性，另一方面可以彌補有害的DNA突變（圖3）。

圖3 兩種互補的理論解釋非同義編輯位點的生物學意義

在果蠅中，非同義編輯位點的出現頻率和編輯水平都要高于同義編輯位點，說明非同義編輯位點是具有演化適應性的。并且，非同義編輯傾向于發(fā)生在演化上保守的區(qū)域，這進一步支持RNA編輯的適應性假說，保守區(qū)域的DNA突變受到限制，而RNA編輯在轉錄后水平時空特異性地增加了蛋白多樣性。在頭足類動物中，數以萬計的非同義編輯位點被鑒定到，并且這些位點附近的基因組突變很少。由于RNA編輯依賴于二級結構，而突變可能破壞二級結構，因此頭足類動物中存在轉錄組多樣性與基因組演化之間的權衡（Liscovitch-Brauer et al., 2017, Cell）。

另一方面，RNA編輯也可以彌補有害的G>A DNA突變。理論認為，一些位點基因組上發(fā)生G>A突變之后是輕微有害的，而RNA編輯則是由于容忍了這種有害DNA突變而得以保留下來（Jiang & Zhang, 2019, Nature Communications）。對靈長類RNA編輯位點的分析也支持了這一理論（An et al., 2019, Genome Biology）?？傊?，RNA編輯既可以用于增加多樣性，又可以彌補有害突變，這兩種功能的相對權重在不同的物種中并不相同，有待進一步研究。

作者討論了RNA編輯的趨同演化。趨同演化是指關系較遠的物種獨立演化出相似的特征以適應特定環(huán)境。在哺乳動物中，ADAR1介導的對重復序列的RNA編輯阻止MDA5引發(fā)免疫反應，該機制在哺乳動物中高度保守，但重復序列上的編輯位點在不同哺乳動物中保守性卻很低。在果蠅和蜜蜂中，發(fā)生在CDS的編輯位點，都展現出適應性信號，這些位點雖然位置不保守，但很多發(fā)生在相同基因上（圖4），因此RNA編輯在果蠅和蜜蜂兩個進化枝上呈現出趨同演化（Duanet al., 2021, iScience）。

圖4 果蠅和蜜蜂里RNA編輯的趨同演化

陸劍為該論文的通訊作者。生命學院博士后段元格是論文的第一作者，博士生唐小鹿對該論文作出重要貢獻。該研究得到科技部、國家自然科學基金委（NSFC）和以色列科學基金會（ISF）的支持。

參考文獻:

[1]Y. Duan, S. Dou, S. Luo, H. Zhang and J. Lu. Adaptation of A-to-I RNA editing in Drosophila. PLoS Genetics. 2017, 13: e1006648.https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006648

[2]Y. Duan, S. Dou, H. Zhang, C. Wu, M. Wu and J. Lu. Linkage of A-to-I RNA editing in metazoans and the impact on genome evolution. Molecular Biology and Evolution. 2018, 35: 132-148.https://doi.org/10.1093/molbev/msx274

[3]Y. Duan, S. Dou, H. Porath, J. Huang, E. Eisenberg, J. Lu. A-to-I RNA editing in honeybees shows signals of adaptation and convergent evolution. iScience. 2021, 24: 101983. https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101983

[4]N. Liscovitch-Brauer, S. Alon, H. Porath, B. Elstein, R. Unger, T. Ziv, A. Admon, et al.Trade-off between Transcriptome Plasticity and Genome Evolution in Cephalopods. Cell. 2017, 169: 191-202 e111.http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.025

[5] D. Jiang, & J. Zhang. The preponderance of nonsynonymous A-to-I RNA editing in coleoids is nonadaptive. Nature Communications, 2019, 10, 5411. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13275-2

[6] N. An, W. Ding, X. Yang, J. Peng, B. He, Q. Shen,et al. Evolutionarily significant A-to-I RNA editing events originated through G-to-A mutations in primates. Genome Biology, 2019, 20, 24.https://doi.org/10.1186/s13059-019-1638-y

來源： 北京大學生命科學學院