2021年7月5日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心伊成器教授團隊與北京大學化學與分子工程學院高毅勤教授團隊在Nature Communications合作發(fā)表題為“DNA repair glycosylase hNEIL1 triages damagedbases via competing interaction modes”的論文，揭示了DNA糖基化酶hNEIL1識別并修復多種不同類型堿基損傷的分子機制。

hNEIL1是堿基切除修復途徑中一個關鍵的DNA糖基化酶，它可以修復十多種結構迥異的DNA堿基損傷。遺憾的是，人們對hNEIL1的底物識別機制還所知甚少，尤其是hNEIL1如何特異性識別這些不同類型的底物，同時卻又能避免細胞內(nèi)大量存在的正常DNA被錯誤切除。研究人員利用活性位點突變和底物修飾兩種策略，鑒定到一種全新的hNEIL1-DNA作用模式。在該模式下，hNEIL1蛋白無法發(fā)揮糖基化酶活性行使催化功能，因而底物能夠被臨時地保護起來。分子動力學模擬對酶-底物結構動態(tài)的分析表明，hNEIL1能夠依靠兩種競爭性構象的相互轉變來感知底物的類型?；谶@一模型，研究人員采用理性設計實現(xiàn)了對hNEIL1-DNA結合狀態(tài)的人為操控以及hNEIL1突變體生化活性的恢復。研究人員揭示了RNA編輯影響hNEIL1酶學特性的機制，并提出這一編輯事件能夠在分子層面調(diào)控DNA損傷修復的效率和準確性。

hNEIL1的底物識別模型

總的來講，本研究綜合利用結構生物學、生物化學及計算化學等多重手段，系統(tǒng)詮釋了DNA糖基化酶中存在的一種全新的損傷修復機制。由于hNEIL1蛋白的功能異常與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病密切相關，這項研究有望在未來助力相關小分子藥物的開發(fā)。此外，本研究中提出的“分類篩選”模型也為人們理解細胞內(nèi)其它類似酶的底物識別機制提供了一個示例。

伊成器、高毅勤為本文的共同通訊作者。生命科學聯(lián)合中心劉夢豪博士、化學學院張駿博士以及生命學院朱晨旭博士為本文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金、霍英東教育基金和北大-清華生命科學聯(lián)合中心的資助。

來源：北京大學