9月2日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員胡國(guó)宏研究組完成的最新研究成果，以Long non-coding RNA NR2F1-AS1 induces breast cancer lung metastatic dormancy by regulating NR2F1 and ΔNp63為題，在線發(fā)表在Nature Communications上，闡釋了長(zhǎng)鏈非編碼RNA NR2F1-AS1在乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移休眠調(diào)控中的功能、作用機(jī)制及臨床意義。

乳腺癌是女性健康的威脅之一，乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺、腦、肝、骨等重要器官是乳腺癌患者死亡的主要原因。在轉(zhuǎn)移過程中，播散到遠(yuǎn)端器官的腫瘤細(xì)胞往往會(huì)進(jìn)入休眠狀態(tài)，其特點(diǎn)是增殖緩慢、持續(xù)存活、對(duì)輔助化療等治療策略耐受。轉(zhuǎn)移休眠在臨床上是一種威脅，這是由于單個(gè)腫瘤細(xì)胞或微小轉(zhuǎn)移病灶可存在數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年而無法被發(fā)現(xiàn)，且有可能重新激活并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。人們認(rèn)識(shí)到腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移休眠的臨床重要性，而關(guān)于轉(zhuǎn)移休眠的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清晰。

先前研究顯示，休眠的腫瘤細(xì)胞可能具有正常干細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯和多能性特征。休眠的腫瘤細(xì)胞在長(zhǎng)期靜止后保留了引發(fā)新腫瘤的能力，這是腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（Cancer Stem-like Cells，CSCs）的決定性特征之一。然而，對(duì)腫瘤細(xì)胞干性特征與轉(zhuǎn)移休眠關(guān)系的研究結(jié)論并不一致。CSCs是指具有增強(qiáng)腫瘤啟動(dòng)能力的腫瘤細(xì)胞亞群，事實(shí)上其本身可能是異質(zhì)的。目前，研究表明，在乳腺癌中存在以CD24^–CD44⁺為標(biāo)志物具有間質(zhì)樣特征的CSC（M-BCSC）和以ALDH+為標(biāo)志物具有上皮樣特征的CSC（E-BCSC）兩個(gè)不同群體。功能研究表明，E-BCSC比M-BCSC具有更強(qiáng)的增殖能力和成瘤性，而M-BCSCs往往是靜止的。這與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）后腫瘤細(xì)胞趨于生長(zhǎng)受阻的觀點(diǎn)一致。這表明CSCs的異質(zhì)性可能為關(guān)于CSCs在轉(zhuǎn)移休眠中作用的不一致提供解釋。

該研究發(fā)現(xiàn)M-BCSC相較E-BCSC具有更強(qiáng)的從原位瘤向外播散的能力，但播散到肺部的E-BCSC更易快速形成轉(zhuǎn)移灶，而M-BCSC則傾向于在肺部休眠。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA NR2F1-AS1在休眠的M-BCSC中上調(diào)。功能研究表明，NR2F1-AS1能夠通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的EMT提升乳腺腫瘤細(xì)胞的M-BCSC特征，從而促進(jìn)原位腫瘤細(xì)胞向外播散，同時(shí)，NR2F1-AS1能夠抑制播散到肺部腫瘤細(xì)胞的E-BCSC特征，從而抑制腫瘤細(xì)胞在肺部的再激活，最終促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移休眠。病人來源的腫瘤樣本分析也證實(shí)，NR2F1-AS1與腫瘤細(xì)胞干性特征和轉(zhuǎn)移休眠存在明顯的相關(guān)性。

該研究剖析了NR2F1-AS1在乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移休眠調(diào)控中的功能機(jī)制，并從BCSCs異質(zhì)性角度解釋了CSCs在轉(zhuǎn)移休眠中的作用，對(duì)于理解腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移休眠具有重要理論意義。

研究工作得到華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的支持，并獲得中科院、科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后科學(xué)基金的資助。

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NR2F1-AS1通過NR2F1-ΔNp63信號(hào)通路調(diào)控乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移休眠的分子機(jī)制模式圖

來源： 上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所