近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院乳腺外科主任陸勁松團隊首次揭示了調控鐵死亡的重要基因ACSL4和GPX4可作為接受新輔助化療乳腺癌患者的新型預測和預后生物標志物。二者之間的失平衡狀態(tài)可能提示新輔助化療誘導乳腺癌細胞鐵死亡程度，獨立預測患者能否達到病理完全緩解以及無瘤生存，而這一過程可能在無家族史的患者中表現更為明顯。該研究成果在線發(fā)表于《柳葉刀》子刊EBioMedicine。

鐵死亡（Ferroptosis）是近年來新發(fā)現的一種細胞程序性死亡形式，其特征是鐵依賴性的一種細胞主動性程序化死亡方式，有別于細胞凋亡、細胞壞死和自噬等形式。鐵死亡異常產生可能是多種疾病的發(fā)生和發(fā)展原因，其在腫瘤細胞中的調節(jié)失平衡可能是化療耐藥性的重要機制之一。

既往基礎研究發(fā)現，基因ACSL4和GPX4是調節(jié)鐵死亡發(fā)生的關鍵基因。多種腫瘤治療方式包括化療、靶向治療和放療等原則上可誘導癌細胞的鐵死亡發(fā)生，但是對于接受相同的治療模式的乳腺癌患者，究竟哪些患者可以有效誘導鐵死亡從而表現為臨床病灶緩解并提高生存率、尤其在乳腺癌新輔助化療中如何有效預測療效是目前臨床亟待解決的重要課題。

為了解決這一科學課題，研究人員分析了鐵死亡重要基因ACSL4和GPX4與乳腺癌新輔助化療的療效關系。該項研究納入了參與仁濟醫(yī)院乳腺外科開展的前瞻性新輔助臨床試驗的患者，研究數據首次觀察到乳腺癌組織中ACSL4水平可作為乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解和無瘤生存的獨立預測因素。重要的是，ACSL4/GPX4之間失平衡狀態(tài)可提示細胞接受新輔助化療的鐵死亡水平，從而有效區(qū)分不同病理完全緩解率和無瘤生存的患者，隨著ACSL4增高及GPX4下降，患者的病理完全緩解率逐步提升。

同時研究人員還首次觀察到ACSL4/GPX4聯合水平在無家族史的患者中對于病理完全緩解的預測價值較好，這可能意味著對于沒有家族史的乳腺癌患者而言，鐵死亡可能是含鉑化療誘導腫瘤細胞死亡的主要模式。此外，該研究還通過生物信息學分析探索了ACSL4和GPX4影響乳腺癌新輔助化療療效的通路，并通過體外實驗驗證了相關基因變化。

陸勁松表示，未來將需要通過前瞻性、大樣本、隨機化的臨床試驗設計，進一步探究鐵死亡基因對于乳腺癌患者接受新輔助化療的療效影響，從而有望借助鐵死亡基因檢測篩選新輔助化療方案的潛在應答者，指導化療方案決策。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103560

來源：《EBio醫(yī)學》