9月27日，中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海交通大學(xué)仁濟醫(yī)院、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心、煙臺藥物研究所等合作，在Nature Nanotechnology上，發(fā)表了關(guān)于工程化T淋巴細胞膜修飾干擾素（IFN）表觀遺傳納米誘導(dǎo)劑改善腫瘤免疫治療的最新研究成果（T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy）?？蒲袌F隊創(chuàng)造性地設(shè)計構(gòu)建了“精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化”的仿生納米囊泡，揭示了該納米遞藥系統(tǒng)的作用機理，取得了腫瘤特異性IFN誘導(dǎo)并同時克服免疫耐受的重要進展。

　　免疫療法是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性進展，腫瘤內(nèi)I型IFN的水平與包括結(jié)腸癌、黑色素瘤和三陰性乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。目前，臨床上可以通過注射重組人IFN提高其瘤內(nèi)水平，但其腫瘤靶向性差、療效低，且易產(chǎn)生明顯的全身免疫毒性。化療藥物、分子靶向藥物及表觀遺傳藥物在一定程度上誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)IFN表達，但由于特異性差，效果并不理想，特別是瘤內(nèi)IFN的上調(diào)會不可避免地誘導(dǎo)多種免疫檢查點分子表達，促使腫瘤發(fā)生免疫逃逸進而產(chǎn)生免疫耐受。因此，如何選擇性提高瘤內(nèi)IFN等免疫分子水平，同時克服其誘導(dǎo)的免疫耐受，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域亟待解決的重要科學(xué)問題。

　　針對上述臨床需求，上海藥物所研究員張鵬程、李亞平團隊采用基因工程技術(shù)構(gòu)建出高表達程序性死亡受體-1(PD1)的T細胞，并獲得該工程化細胞的膜囊；使用其包裹負(fù)載賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制劑ORY-1001的白蛋白納米粒；以還原敏感穿膜肽M70對其進行表面修飾獲得表觀遺傳調(diào)控納米囊泡（OPEN）（圖A）。靜脈注射后，OPEN通過受配體（PD1/PDL1）的識別，主動靶向遞送ORY-1001至表達PDL1的腫瘤細胞，在胞內(nèi)谷光甘肽酶（GSH）的作用下快速釋放ORY-1001，上調(diào)IFN表達，促進抗原遞呈細胞(APCs)活化和抗原呈遞，活化細胞毒性T淋巴細胞（CTLs），增加腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細胞浸潤，同時阻斷原有以及IFN上調(diào)的多種免疫檢查點配體介導(dǎo)的免疫逃逸（圖B）。

　　研究數(shù)據(jù)顯示，OPEN能特異性靶向腫瘤，高效誘導(dǎo)瘤內(nèi)IFN分泌，上調(diào)腫瘤細胞PDL1和主要組織相容性復(fù)合體-I(MHC-I)等的表達，并進一步促進OPEN攝取，產(chǎn)生自增強效應(yīng)，將瘤中CTLs浸潤增加了29倍，顯著降低ORY-1001的免疫副作用（圖1C），在動物模型上，有效抑制三陰性乳腺癌、黑色素瘤或結(jié)腸癌的生長（圖D）。該研究拓展了精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化技術(shù)調(diào)控表觀遺傳、克服免疫耐受、改善腫瘤免疫治療的新方向，并為提高包括IFN在內(nèi)的兼具抗癌活性和促進免疫逃逸的活性分子療效以及降低其免疫副作用提供了新思路。

　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金、中科院青年創(chuàng)新促進會和山東省自然科學(xué)基金的支持。

　　A、PD1過表達CTLL-2細胞的構(gòu)建和負(fù)載ORY-1001納米囊泡（OPEN）的制備；B、OPEN被腫瘤細胞PDL1識別并入胞，上調(diào)IFN表達，增加腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細胞浸潤并促進CTL活化，同時阻斷PDL1介導(dǎo)的免疫逃逸；C、OPEN特異性靶向腫瘤，顯著上調(diào)瘤內(nèi)IFN表達，促進抗原遞呈，提高腫瘤中細胞毒性T細胞浸潤并有效解除ORY-1001造成的免疫抑制；D、OPEN顯著抑制乳腺癌和黑色素瘤的生長

來源： 上海藥物研究所