近日，北京大學第一醫(yī)院兒科金紅芳團隊在國際生物學領域頂刊Redox Biology(IF:11.79)上發(fā)表了題為”Compensatory role of endogenous sulfur dioxide in nitric oxide deficiency-induced hypertension”的研究論文，發(fā)現(xiàn)在病理條件下，內源性二氧化硫（SO₂）/天冬氨酸氨基轉移酶（AAT）途徑作為一氧化氮（NO）體系損傷后的內源性防御體系，參與心血管穩(wěn)態(tài)平衡調節(jié)，并進一步闡明NO通過對AAT1蛋白Cys192位點進行亞硝基化修飾，抑制AAT1活性，從而減少SO2的生成。這是血管內皮細胞（VEC）—平滑肌細胞（VSMC）基于氣體介質進行細胞間通訊的一種新的分子機制。該論文的共同第一作者為北京大學第一醫(yī)院兒科的宋運佳和宋佳茹，通訊作者為金紅芳教授。

論文頁面

高血壓以體循環(huán)動脈血壓增高、血管張力持續(xù)增加為主要特征，是導致心腦血管疾病和慢性腎功能衰竭等疾病的主要危險因素。盡管對高血壓的發(fā)病機制進行了大量的實驗研究，但其確切發(fā)病機制仍未十分清楚。因此，探索高血壓發(fā)病機制是當今生命科學及醫(yī)學領域的重要科學問題。

NO是人體內一個發(fā)現(xiàn)的重要氣體信號分子，內皮源性NO是一種強效的血管擴張劑，對機體心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持起著重要作用。當NO的生物合成量減少或者被滅活時，可致血管壁的舒張功能的減低，是高血壓發(fā)病的重要因素。內源性SO₂以L-半胱氨酸為底物，由AAT催化生成。本課題組首次提出了內源性SO₂作為心血管調節(jié)的第四種氣體信號分子，在調節(jié)心血管功能與結構方面具有重要意義。

機體是一個復雜的體系，不同生物活性物質家系成員之間如肽類活性物質、氨基酸、氣體信號分子之間的相互作用在血管調節(jié)中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。然而，在高血壓形成中氣體信號分子的整合調控作用及其機制還不清楚。

為了探索高血壓形成中氣體信號分子SO₂與NO在VEC與VSMC間通訊模式，闡明內源性SO₂在內源性NO缺乏所致高血壓發(fā)生中的補償作用及意義，該課題組研究人員發(fā)現(xiàn)L-NAME處理的小鼠血漿NO含量顯著降低，SO₂含量顯著升高，血壓明顯升高，血管重構加重。在此基礎上再應用AAT抑制劑HDX抑制SO₂生成，進一步加重了血管重構和血壓升高。另外VECs和VSMCs共培養(yǎng)結果顯示，與scramble組相比，在與eNOS敲低的VECs共培養(yǎng)的VSMCs中膠原蛋白表達明顯增加；在此基礎上，對VSMCs給予HDX干預后VSMCs中膠原蛋白表達進一步增加，說明內源性SO₂體系作為內源性NO體系損傷的代償性防御系統(tǒng)拮抗血管重構，拮抗高血壓。

內源性SO₂體系作為NO體系損傷的內源性防御系統(tǒng)，抑制血管重構

為了研究VEC來源的NO對VSMC來源SO₂體系的作用機制，金紅芳教授帶領研究人員采用VECs與VSMCs共培養(yǎng)細胞模型，發(fā)現(xiàn)VECs來源的NO不影響VSMCs中AAT1蛋白的表達，但NO降低HASMCs的AAT活性，進而抑制其內源性SO₂的生成。通過酶動力學研究，發(fā)現(xiàn)NO使AAT1純化蛋白的Vmax值明顯降低，Km值明顯升高，說明NO直接抑制純化蛋白AAT1活性，影響AAT1酶動力學特征。進一步探索NO抑制內源性SO₂分子機制的研究發(fā)現(xiàn)，NO促進AAT1蛋白的亞硝基化修飾；LC-MS/MS結果揭示NO對AAT1蛋白的亞硝基化修飾發(fā)生在Cys192位點；巰基還原劑DTT或C192S突變可阻斷NO誘導的AAT1亞硝基化修飾及其對AAT1酶活性的抑制效應。以上結果說明NO可通過亞硝基化AAT1 Cys192位點，抑制其活性，進而抑制內源性SO₂生成。

綜上，本研究首次揭示在病理條件下，內源性SO₂體系作為重要的內源性防御體系，可在內源性NO損傷時代償性激活，修復血管穩(wěn)態(tài)失衡。VEC來源的NO抑制VSMC來源的SO₂生成是VEC-VSMC基于氣體介質進行細胞間通訊的一種新的分子機制。

來源： 北京大學第一醫(yī)院