鐵蛋白（Fn）是一種具有獨(dú)特空腔和孔道結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性蛋白，可以作為天然的藥物載體。腫瘤細(xì)胞表面通常高表達(dá)鐵蛋白受體，借助該識(shí)別途徑可實(shí)現(xiàn)藥物向腫瘤細(xì)胞的靶向遞送。然而，鐵蛋白受體在肝臟等正常組織也會(huì)非特異性表達(dá)，影響了鐵蛋白向?qū)嶓w腫瘤遞送藥物的效率。近日，中國(guó)科學(xué)院過程工程研究所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員魏煒團(tuán)隊(duì)提出利用仿生礦化策略使鐵蛋白表面生長(zhǎng)出磷酸鈣外殼，借助“隱形”作用避免了肝臟過表達(dá)鐵蛋白受體產(chǎn)生的截留效應(yīng)，提高了實(shí)體腫瘤的靶向能力。該體系還可以協(xié)同調(diào)控實(shí)體腫瘤內(nèi)微環(huán)境，并可按需裝載不同種類的抗腫瘤藥物，在多種小鼠模型上顯著提高治療效果。相關(guān)成果發(fā)表在Advanced Materials上。

該團(tuán)隊(duì)首先收集臨床樣本，通過免疫熒光染色證實(shí)鐵蛋白受體在實(shí)體腫瘤和肝臟中均有較高的表達(dá)水平，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種非特異性表達(dá)會(huì)帶來肝臟的截留效應(yīng)，降低鐵蛋白向?qū)嶓w腫瘤的富集。為了解決上述難題，研究團(tuán)隊(duì)提出了仿生礦化的新策略，在鐵蛋白表面原位生長(zhǎng)出生物安全性好的磷酸鈣“隱形外殼”。以此獲得的礦化鐵蛋白（Fn@CaP）靜脈注射后成功屏蔽了肝臟中鐵蛋白受體的識(shí)別作用，顯著降低了肝臟的截留效應(yīng)，并增加了其向?qū)嶓w腫瘤的富集。

當(dāng)Fn@CaP到達(dá)實(shí)體腫瘤后，還可以顯著調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。首先，腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的乳酸使得磷酸鈣外殼溶解，這個(gè)過程會(huì)消耗氫離子，進(jìn)而有效改善腫瘤酸性微環(huán)境。其次，酸性微環(huán)境的改善可以促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境。另外，磷酸鈣外殼溶解產(chǎn)生的大量鈣離子還可以進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的鈣化。

除了上述功能，F(xiàn)n@CaP載體還可以按需裝載不同的抗腫瘤藥物。例如，鐵蛋白內(nèi)腔可以基于原位成核方式高效裝載化療藥物三價(jià)砷，在患者來源的異種移植瘤（PDX）模型中有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。進(jìn)一步，磷酸鈣外殼可通過配位方式高效負(fù)載光敏劑吲哚菁綠（ICG），借助化療和光熱治療的聯(lián)合，在PDX模型中完全抑制難治型腫瘤的生長(zhǎng)。

近五年，該研究團(tuán)隊(duì)提出了仿生劑型工程的新策略，基于蛋白、細(xì)菌、細(xì)胞等體內(nèi)組分發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列仿生遞送新劑型，借助固有的天然路徑實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的精準(zhǔn)遞送，在動(dòng)物模型上成功用于靶向治療、免疫治療和個(gè)體化治療，并且部分劑型已通過醫(yī)院倫理批準(zhǔn)進(jìn)入個(gè)體化臨床前和臨床研究。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的支持。

　　圖1?肝臟對(duì)鐵蛋白的截留效應(yīng)、Fn@CaP的構(gòu)建及其靶向性分析。（a）腫瘤和肝臟組織鐵蛋白受體表達(dá)水平的免疫熒光分析（標(biāo)尺：左圖2 mm；右圖100 μm）；（b）Fn的體內(nèi)分布成像；（c）Fn和Fn@CaP的TEM圖像（標(biāo)尺：30 nm）；（d）Fn@CaP的元素分布（標(biāo)尺：10 nm）和能譜分析；（e）Fn@CaP的體內(nèi)分布成像；（f）Fn和Fn@CaP的腫瘤和肝臟熒光比值變化曲線

　　圖2 仿生礦化鐵蛋白腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)分析。（a）小鼠腫瘤組織多光譜成像圖及其對(duì)應(yīng)的pH值統(tǒng)計(jì)；（b）瘤內(nèi)M1和M2細(xì)胞比例的流式分析；（c）小鼠瘤內(nèi)鈣化的CT成像及信號(hào)統(tǒng)計(jì)

　　圖3 Fn@CaP按需裝載不同藥物后在PDX模型中的藥效分析。（a）內(nèi)腔裝載三價(jià)砷的Fn@CaP用于PDX治療的藥效評(píng)價(jià)示意圖；（b）小鼠腫瘤生長(zhǎng)曲線；（c）小鼠腫瘤重量統(tǒng)計(jì)；（d）小鼠生存曲線；（e）外殼裝載ICG且內(nèi)腔裝載三價(jià)砷的Fn@CaP用于難治型PDX治療的藥效評(píng)價(jià)示意圖；（f）小鼠腫瘤生長(zhǎng)曲線；（g）小鼠生存曲線

來源：中科院