不同免疫細(xì)胞的表型會(huì)在不同程度上受到癌癥細(xì)胞和器官微環(huán)境的影響。 （研究團(tuán)隊(duì)供圖）

3月17日，《癌細(xì)胞》刊發(fā)北京大學(xué)教授張澤民及任仙文聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院教授彭吉潤最新成果文章，研究團(tuán)隊(duì)基于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床患者對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移灶對(duì)免疫細(xì)胞特征進(jìn)行了深入刻畫。

雖然腫瘤免疫療法已在多種癌癥類型中顯示成效，但肝轉(zhuǎn)移患者則對(duì)免疫療法具有抵抗性。因此，深入探索腫瘤轉(zhuǎn)移灶的免疫細(xì)胞特征，特別是解析結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床免疫特征對(duì)于理解腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的免疫調(diào)控機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移患者的潛在藥物靶點(diǎn)具有重要意義。

“目前，腫瘤微環(huán)境特征與癌癥免疫療法已經(jīng)建立起密切聯(lián)系，然而不同腫瘤之間微環(huán)境的異同及其影響因素卻仍在早起探索階段。其差異是由器官微環(huán)境造成？還是由腫瘤細(xì)胞特征造成？亦或是兩者協(xié)同作用？”張澤民告訴《中國科學(xué)報(bào)》，這些問題在單一癌種單一器官類型難以回答，而該團(tuán)隊(duì)所研究的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移標(biāo)本能夠?yàn)榛卮疬@些問題提供思路。

由于臨床樣本的稀缺性和取樣的復(fù)雜性，該課題歷時(shí)5年，收集了超過17例結(jié)直腸癌患者的100余例配對(duì)臨床樣本，并進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序?qū)嶒?yàn)。

同時(shí)，研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)室已建立的原發(fā)肝癌和原發(fā)結(jié)直腸癌患者的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，并與該研究中新產(chǎn)生的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)比較。

基于珍貴的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室開創(chuàng)的特殊生物信息學(xué)分析方法，研究者首次對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移灶中對(duì)免疫細(xì)胞表型進(jìn)行歸類，揭示了腫瘤內(nèi)在因素與器官類型因素對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移灶浸潤的免疫細(xì)胞的影響。

利用實(shí)驗(yàn)室開創(chuàng)的PhenoAligner方法，研究者首先揭示了免疫細(xì)胞表型的不同影響因素。其中，肥大細(xì)胞的表型主要受腫瘤內(nèi)在特征影響，而樹突狀細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞則主要受器官類型微環(huán)境的影響，而其他細(xì)胞類型則受多種因素影響。

因此，研究者從單細(xì)胞數(shù)據(jù)所揭示的多種細(xì)胞亞型來進(jìn)行解析。對(duì)于T細(xì)胞亞型，該團(tuán)隊(duì)之前的研究工作所強(qiáng)調(diào)的腫瘤中富集的耗竭性T細(xì)胞、I型輔助性T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞均主要受腫瘤本身的影響，該影響進(jìn)一步被報(bào)道通過T細(xì)胞受體進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

對(duì)于髓系細(xì)胞亞群，團(tuán)隊(duì)之前所強(qiáng)調(diào)的高表達(dá)SPP1（骨橋蛋白）的巨噬細(xì)胞也主要受腫瘤內(nèi)在因素影響，同時(shí)該研究揭示了該類細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移表型，強(qiáng)調(diào)了針對(duì)該類細(xì)胞設(shè)計(jì)藥物靶點(diǎn)的重要性。此外，研究者在腫瘤轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)兩種狀態(tài)的樹突狀細(xì)胞，分別受腫瘤本身和器官類型的影響較大，揭示了不同樹突狀細(xì)胞在腫瘤中的不同作用。

任仙文表示，PhenoAligner是研究過程中針對(duì)該類特殊數(shù)據(jù)所設(shè)計(jì)的特殊生物信息學(xué)方法。該方法充分利用了患者自身的配對(duì)組織，包括原發(fā)灶的癌組織和癌旁組織、轉(zhuǎn)移灶的癌組織和癌旁組織、外周血、淋巴結(jié)等，在每位患者自身內(nèi)部進(jìn)行比較，大大降低了基于臨床樣本及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行研究時(shí)所存在的腫瘤內(nèi)細(xì)胞類型多但是患者個(gè)體間狀態(tài)差異大的問題。該方法或可為其他相關(guān)研究提供數(shù)據(jù)分析思路。

該研究得到北京市科委、國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心的支持和資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.013

來源：《癌細(xì)胞》