2022年3月15日，北京大學人民醫(yī)院胃腸外科申占龍課題組與清華大學生命科學學院免疫學研究所劉萬里課題組合作攻關，在IgG1記憶性B淋巴細胞調控結直腸腫瘤免疫微環(huán)境研究領域取得重要進展，在國際著名生物醫(yī)學雜志Journal of Clinical Investigation發(fā)表研究論文“An Asian-Specific Variant in Human IgG1 Represses Colorectal Tumorigenesis by Shaping the Tumor Microenvironment”，揭示了亞洲人特異性的IgG1記憶性B細胞抗原受體膜聯(lián)免疫球蛋白IgG1重鏈基因的單核苷酸多態(tài)性變異體（簡稱為hIgG1-G396R）抵御結直腸癌發(fā)生發(fā)展，并分析了IgG1記憶性B細胞在重塑腫瘤抗癌微環(huán)境中的作用機制和潛在應用。

T細胞在腫瘤免疫逃逸和作為藥物治療靶點的重要性已經(jīng)獲得公認，但是對B細胞的研究相對較少。最近研究發(fā)現(xiàn)，B細胞在幾種癌癥類型（包括乳腺瘤、黑素瘤、結直腸癌、卵巢癌等）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。申占龍課題組前期在結直腸免疫細胞圖譜的刻畫工作中發(fā)現(xiàn)，B細胞與T細胞、DC細胞具有互作關系（Cell，2020），但是B細胞在復雜的腫瘤微環(huán)境中通過何種機理發(fā)揮作用尚未完全清楚。合作者劉萬里課題組前期和北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科栗占國課題組研究發(fā)現(xiàn)亞洲人特異性的hIgG1-G396R變異體增強了B細胞活性，增加了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感性 (Science, 2018)。hIgG1-G396R變異體是否在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮保護性作用尚屬未知。申占龍課題組聯(lián)手劉萬里課題組圍繞hIgG1-G396R在結直腸癌中的作用和機制展開聯(lián)合研究。

研究者們對一千余例結直腸癌患者隊列進行流調分析，發(fā)現(xiàn)hIgG1-G396R純合基因型的腫瘤患者可以明顯改善總體預后生存和無進展預后生存，多因素COX風險分析揭示hIgG1-G396R純合基因型對于結直腸癌患者是獨立的保護性預后生存因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)，與攜帶野生型、hIgG1-G396R雜合子患者相比，攜帶hIgG1-G396R純合子結直腸癌患者的腫瘤組織有更多的漿細胞、CD8+T細胞和DC細胞浸潤以及TLS（三級淋巴結結構）形成。hIgG1-G396R同源體小鼠的腫瘤微環(huán)境得到類似結果，并檢測到更高水平的IgG抗體、IFN-γ和顆粒酶B表達。單細胞轉錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)在攜帶hIgG1-G396R結直腸癌患者的腫瘤組織中，漿細胞、TH細胞和記憶性T細胞增加，而耗竭性T細胞減少。這提示我們，記憶性B細胞抗原受體hIgG1-G396R變異體不僅影響了腫瘤組織中漿細胞的分化和腫瘤特異性抗體的產(chǎn)生，還可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境，動員T細胞和DC細胞發(fā)揮更強的抗腫瘤能力。研究者們還發(fā)現(xiàn)，過繼輸注hIgG1-G396R同源體小鼠體內的高反應性B細胞可減緩結腸腫瘤的生長速度，具有抗腫瘤作用。

上述研究說明hIgG1-G396R變異體可能是結直腸癌患者的重要保護性預后因素，揭示hIgG1-G396R在結直腸癌領域具有作為患者預后指標的應用潛力，為患者的生存預測、用藥指導等提供參考價值，也提示IgG1+ B細胞過繼轉移可能是癌癥免疫療法的有力策略之一，并激勵更多的研究者們探索將B細胞應用于免疫治療的可能性。這一系列的研究結果加深了人們對記憶性B細胞在結直腸癌中的功能和保護性免疫學機制的認識，為臨床不同基因型結直腸癌患者的預后水平和臨床病理特征進行合理的預測，也為記憶性B細胞進行過繼轉移治療癌癥提供了創(chuàng)新性的研究模式。

劉萬里課題組已畢業(yè)的楊冰博士、申占龍課題組已畢業(yè)的張振博士、劉萬里課題組隊已畢業(yè)的陳相軍博士為本文的并列第一作者。劉萬里和申占龍為論文共同通訊作者。該研究得到北京大學張澤民教授、周曉華教授，中山大學鄺棟明教授，深圳灣實驗室張雷研究員，北京大學人民醫(yī)院栗占國教授、王杉教授、葉穎江教授，復旦大學吳凡教授、黃競荷教授、陸路研究員，中國科學院生物物理研究所李巖教授，清華大學祁海教授等多位老師的大力支持。

IgG1記憶性B細胞抗原受體膜聯(lián)重鏈hIgG1-G396R變異體重塑結直腸癌腫瘤微環(huán)境，并增強抗腫瘤免疫力的示意圖。左側為對照組，右側為hIgG1-G396R純合基因型腫瘤患者增強的抗腫瘤免疫微環(huán)境：包括增強的TLS結構和功能，增加的IgG1+漿細胞分化和浸潤，上調的IgG1抗體浸潤，進而通過抗體恒定區(qū)調理效應發(fā)揮功能（ADCP、ADC等）

專家介紹

申占龍，北京大學人民醫(yī)院胃腸外科主任醫(yī)師，教授，博士生導師，外科腫瘤研究室副主任。課題組圍繞胃腸腫瘤免疫微環(huán)境開展了系列創(chuàng)新研究，包括：揭示腫瘤相關巨噬細胞（TAM）促侵襲轉移特性和系列分子機制，通過聯(lián)合研究首次在單細胞水平揭示結直腸癌T細胞動態(tài)變化，從單細胞精度揭示與PD-1/PD-L1抑制劑治療獲益相關T細胞新類群，成功構建可以有效篩選PD-L1抑制劑治療獲益患者的免疫微環(huán)境評分，從單細胞精度揭示以TAM細胞和樹突狀細胞（DC）為靶點的免疫治療新機理，發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑與化療藥5-Fu聯(lián)用治療效果更好的泛素化調控新機制，研究成果以通訊作者（含共同）發(fā)表于Nature、Cell、J Clin Invest、PNAS、EMBO Reports、Npj Genomic medicine等，先后榮獲：細胞出版社2020中國年度論文、 2020年度“敬佑生命﹒榮耀醫(yī)者”青年創(chuàng)新獎、北京市科學技術獎-自然科學獎一等獎、韓國國際胃癌學術周最佳報告獎、首屆北京大學杰出青年醫(yī)師獎等。兼任：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會MDT學組副秘書長/青年委員會主任委員，中華醫(yī)學會外科學分會實驗外科學組委員，美國外科學院Fellow（FACS）等。

合作專家介紹

劉萬里，清華大學生命學院長聘終身教授和博導，清華大學免疫學研究所、清華北大生命科學聯(lián)合中心研究員。獲國家杰出青年科學基金、教育部長江學者特聘教授、科技部科技創(chuàng)新領軍人才等項目支持。聚焦B淋巴細胞基礎免疫學研究，致力于整合交叉學科平臺以對B淋巴細胞免疫識別、免疫活化及相關免疫疾病的致病機理進行研究。在B淋巴細胞活化調控與相關疾病、脂類代謝網(wǎng)絡調控淋巴細胞活化新途徑、抗原受體微簇體調控淋巴細胞活化新機制和機械力感知調控B細胞活化新模型等研究方向發(fā)表通訊作者論文（Science、J Clin Invest、J Exp Med、Science Immunology、 PNAS、Cell Research、Science Signaling等），相關成果入選2018年度中國十大醫(yī)學科技新聞。榮獲：中國青年科技獎、藥明康德生命化學杰出成就獎、談家楨生命科學獎、樹蘭醫(yī)學獎等、教育部自然科學獎二等獎、中華醫(yī)學科技獎二等獎和北京市醫(yī)學科技獎一等獎等獎項。研究得到基金委重點項目（主持）、專項項目（課題組長）、創(chuàng)新群體（參與）；科技部863（青年科學家項目）、973（課題組長）和重點研發(fā)計劃（首席科學家）等支持。

來源：北京大學