動(dòng)物所等揭示小鼠行為和神經(jīng)基因的馴化機(jī)制

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實(shí)驗(yàn)小鼠是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中最常用的哺乳動(dòng)物模型之一，由野生小家鼠長(zhǎng)期馴化而來(lái)。實(shí)驗(yàn)小鼠和野生小家鼠在體型、生理及行為方面存在很大差異。特別是，實(shí)驗(yàn)室馴化下小鼠攻擊行為減弱、溫順行為增強(qiáng)。已知實(shí)驗(yàn)小鼠的基因組來(lái)自Mus musculus domesticus (M. m. domesticus)、M. m. musculus、和M. m. castaneus三個(gè)小家鼠亞種，其中，M. m. domesticus和M. m. musculus在歐洲大陸分布區(qū)相鄰區(qū)域存在雜交帶。由于野生小家鼠基因組數(shù)據(jù)缺乏，小鼠馴化的遺傳學(xué)機(jī)制仍未完全闡明。

　　中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員張知彬領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)多年努力，收集并測(cè)定了來(lái)自我國(guó)和歐洲的11份M. m. domesticus、9份M. m. musculus和16份M. m. castaneus野生小家鼠DNA樣品及基因組序列，并與已知的36個(gè)經(jīng)典近交系進(jìn)行聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典近交系小鼠基因組聚為獨(dú)立一支，與野生小家鼠完全分開(kāi)，與M. m. domesticus最為相近（圖1）。研究說(shuō)明，經(jīng)典近交系小鼠基因組是以M. m. domesticus為主的嵌合基因組，實(shí)驗(yàn)室人工選擇下，其遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大分化。

　　該研究使用核苷酸多樣性分析、Fst、XP-CLR3種方法，篩選出339個(gè)馴化基因（圖2）。GO分析結(jié)果顯示，馴化選擇基因與腦功能和行為密切相關(guān)。研究通過(guò)比對(duì)NCBI小鼠基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)，科研人員發(fā)現(xiàn)馴化選擇基因中有近40%在腦內(nèi)高表達(dá)。比對(duì)MGI數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)敲除/基因突變小鼠記錄，科研人員發(fā)現(xiàn)篩選的339個(gè)馴化基因中有245個(gè)（占51%）在敲除小鼠中具有神經(jīng)系統(tǒng)和行為的改變。RNA-Seq檢測(cè)發(fā)現(xiàn)339個(gè)馴化基因差異表達(dá)基因比例在海馬和額葉中更高。差異表達(dá)基因的GO分析表明相關(guān)基因富集于神經(jīng)系統(tǒng)功能和行為方面。研究說(shuō)明行為和神經(jīng)系統(tǒng)的改變是實(shí)驗(yàn)室小鼠馴化最顯著的特征。

　　利用基因編輯和點(diǎn)突變小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Astn2基因內(nèi)含子中的rs27900929位點(diǎn)突變后，小鼠更傾向于躲避實(shí)驗(yàn)人員手的主動(dòng)接觸，也更易啃咬實(shí)驗(yàn)人員的手（圖3）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，多態(tài)性位點(diǎn)rs27900929改變導(dǎo)致Astn2基因2種不同剪切體比例的改變，這一改變與上述小鼠的馴化行為變化存在關(guān)聯(lián)（圖3）。值得注意的是，Astn2基因與人類自閉癥有關(guān)。

　　該研究為今后利用小鼠模型開(kāi)展生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究及野生小家鼠種群的行為、神經(jīng)、生理和生態(tài)調(diào)控機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。9月26日，相關(guān)研究成果以Whole-genome sequencing reveals the genetic mechanisms of domestication in classical inbred mice為題，發(fā)表在《基因組生物學(xué)》（Genome Biology）上。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中科院對(duì)外合作項(xiàng)目、農(nóng)業(yè)蟲(chóng)害鼠害綜合治理研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題以及中科院關(guān)鍵技術(shù)人才計(jì)劃等的支持。

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