古語云，“盈縮之期，不但在天，養(yǎng)怡之福，可得永年”（曹操，《龜雖壽》）。健康且長壽從古至今都是渺小的人類在同神秘宏大的自然一邊抗爭一邊融合的追求。歷史上秦始皇以對于長生不老的執(zhí)著追求而聞名于世，還留下了煉制仙丹和派徐福遠渡重洋尋求長生不老藥的故事。

我院林圣彩院士與鄧賢明教授合作，經(jīng)過六年的努力，結(jié)合了辟谷、卡路里限制等生理條件，基于林圣彩課題組近年來開辟的機體內(nèi)AMPK激活的全新通路，開發(fā)了一個AMPK激活劑—— “Aldometanib”，中文意譯為“辟谷精”（圖1），并十分有望借此實現(xiàn)人類健康長壽的夢想。文章于2022年10月10日以The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK為題在線發(fā)表于Nature Metabolism雜志上。

為何叫做“辟谷精”呢？

圖1. “辟谷精”的化學結(jié)構(gòu)

這正是因為它所激活的AMPK是機體內(nèi)的一個關(guān)鍵的、維持代謝穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)。細胞或機體內(nèi)的AMPK是在饑餓和卡路里限制，即俗稱的辟谷的狀態(tài)下被激活的。在細胞中，AMPK很像一個開關(guān)，一旦細胞遇到營養(yǎng)和能量缺乏的時候，它就被開啟。當它開啟時，細胞內(nèi)的產(chǎn)生能量的分解代謝被促進，而消耗能量的合成代謝則被抑制，這就使得細胞的能量水平被維持下來，也就是達到“代謝穩(wěn)態(tài)”。我們每天都會經(jīng)歷營養(yǎng)“缺乏”的情況，而這其中通常是指葡萄糖的攝入水平下降——例如兩餐之間、運動之后的血糖下降等，而這正是AMPK被啟動并發(fā)揮作用的時候：AMPK把脂肪和蛋白質(zhì)分解用于供能，同時抑制它們的合成。更重要的是，隨著現(xiàn)代生活物質(zhì)的極大豐富，高血糖、高血脂、脂肪肝等由于營養(yǎng)過剩所導致的代謝性疾病成為影響人們生活質(zhì)量的重要因素，近來的研究更是表明許多類型的腫瘤，乃至衰老，也都可以歸結(jié)為代謝紊亂。而AMPK所起到的抑制脂肪合成以及促進脂肪分解等功能可以使這些疾病中的代謝從紊亂狀態(tài)回歸到正常穩(wěn)態(tài)，特別是其同時通過抑制另一個促進合成代謝和細胞增殖的蛋白質(zhì)mTOR的活性，能夠緩解上述病征，甚至延年益壽?！氨俟染闭峭ㄟ^模擬卡路里限制，造成類似于葡萄糖水平下降時的“假饑餓” ——即便在吃飽喝足狀態(tài)下——從而激活AMPK。正如孔圣人在幾千年前留下了“食能養(yǎng)人，亦能傷人；取養(yǎng)之道，貴在有度。”的箴言一樣，恰如其名的“辟谷精”就取于此。

那么，“辟谷精”如何實現(xiàn)健康和長壽？

這就要追溯到林圣彩院士團隊十多年前就開始的，關(guān)于細胞和機體內(nèi)AMPK激活機制的研究了。通過這些年的研究，他們逐步發(fā)現(xiàn)了AMPK如何感知葡萄糖水平而被激活的機理。最近，這一機理被命名為“林通路”。林通路的發(fā)現(xiàn)改變了人們對AMPK激活的認識。經(jīng)典的觀點認為，AMPK的開啟只和細胞內(nèi)能量水平有關(guān)，也就是當能量水平下降的時候，體內(nèi)的供能物質(zhì)ATP水平下降，ATP供能以后的水解產(chǎn)物ADP和AMP水平上升。根據(jù)生化原理，ADP水平的上升進一步引起AMP水平的劇烈上升，后者則結(jié)合AMPK并引起AMPK的激活，而這也是AMPK的命名由來。也正因此，AMPK一直被誤以為只有能量水平下降時，AMPK才被激活。林圣彩團隊則發(fā)現(xiàn)，葡萄糖水平下降時，AMPK能夠在ATP水平下降之前就被激活，及時補充了潛在ATP的不足。與之對應的，此時葡萄糖水平的下降是通過其代謝產(chǎn)物，糖酵解途徑的果糖1,6-二磷酸水平的下降，進一步導致了越來越多的催化果糖1,6-二磷酸的醛縮酶變得不被果糖1,6-二磷酸結(jié)合，將此信號通過一系列的分子機制傳導至激活AMPK蛋白質(zhì)復合體，將AMPK激活（圖2）。可見，林通路是一種精密而靈敏的調(diào)節(jié)AMPK的方式，有助于我們機體快速地響應營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，啟動AMPK的作用和相關(guān)的維持代謝穩(wěn)態(tài)的過程。此外，和經(jīng)典通路相比，林通路還具有激活特異區(qū)域的AMPK的特性，也就是它激活的并不是整個細胞內(nèi)的所有AMPK，而只是定位在溶酶體這個細胞器上的那一小部分AMPK（圖2）。如后文所述，正是林通路的這一獨特的性質(zhì)，使得它為開發(fā)有臨床意義的AMPK激活劑提供了原理和思路，否則細胞動輒就啟動所有的AMPK“庫”，就會引起如心肌肥大等副作用。

圖2. AMPK激活的時空調(diào)控。辟谷過程只通過林通路激活溶酶體上的AMPK，而不影響其他部分的AMPK激活。

事實上，在林通路發(fā)現(xiàn)之前，人們已經(jīng)針對經(jīng)典的激活通路做了將近三十年的努力。無數(shù)的藥物研發(fā)公司都懷有一個浪漫的信念——相信AMPK激活劑能治療多種疾病并且還有長壽的作用——前赴后繼地投入大量的人力物力去爭取獲得AMPK的激活劑。這其中不乏默克、輝瑞等藥物巨頭公司。然而，基于從前的認識，即認為要通過降低細胞的ATP水平激活AMPK，這就需要抑制線粒體等重要的代謝場所和途徑，也就必然造成嚴重的毒性（有許多線粒體抑制劑都有劇毒，例如百草枯）。其二，直接靶向AMPK，無差別地激活細胞中所有的AMPK，則往往引起意想不到的副作用——例如目前最接近臨床應用的MK-8722引起心肌肥大等不良反應。林圣彩團隊認為，這很可能是因為無差別激活AMPK引起的反應過強，從而適得其反：就像連接開關(guān)的電流，不能上下浮動過大，如果電流過大，會燒壞開關(guān)，過小則無法工作一樣。這個觀點也可以從饑餓、辟谷時，只有一部分AMPK經(jīng)由林通路被激活從而行使有益效果上看出來。作為另一個輔證，二甲雙胍本身并不是為AMPK設(shè)計的激活劑，其本身也不直接結(jié)合AMPK，但卻通過AMPK行使多方面代謝獲益，并以安全而著稱。而林圣彩團隊最近的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍事實上并不通過提升AMP，而是通過靶向林通路，引發(fā)AMPK的激活。以上研究表明，通過林通路這種普遍發(fā)生在葡萄糖下降條件下的AMPK的激活模式設(shè)計AMPK的激活劑，將有可能模仿生理條件下，AMPK激活并行使許多有益的功效的場景，解決經(jīng)典途徑解決不了的問題。

在此基礎(chǔ)上，林圣彩團隊針對林通路中醛縮酶這個葡萄糖感受器，同擅長藥物開發(fā)的鄧賢明團隊合作，在龐大的藥物庫中篩選到了“辟谷精”這個醛縮酶的抑制劑，并在多個哺乳動物細胞中通過分子生物學的手段驗證了該抑制劑可以抑制果糖1,6-二磷酸結(jié)合醛縮酶，從而模擬葡萄糖水平下降時AMPK的激活場景。除此之外，“辟谷精”還具有能夠特異性抑制溶酶體上的醛縮酶，而不影響其他參與正常葡萄糖代謝的醛縮酶的特點，從而避免了全面抑制糖酵解所引起的細胞代謝的紊亂。團隊成員們也常常因為如此神奇的特異作用場所而驚詫，直呼其為神賜之物。與二甲雙胍相比，“辟谷精”不局限于肝臟和腸道，而是能夠進入包括肌肉、脂肪乃至免疫細胞等多個組織和器官中，從而能夠行使比二甲雙胍更為廣泛的效果。

“辟谷精”究竟有哪些效果呢？

林圣彩和鄧賢明團隊不但在細胞層面驗證了“辟谷精”對AMPK的激活效果，也在小鼠、大鼠以及秀麗隱桿線蟲模式動物上檢驗了“辟谷精”通過AMPK行使的生理功能。他們發(fā)現(xiàn)，在模擬營養(yǎng)過剩的高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠和大鼠中，“辟谷精”能夠顯著地減肥、降低血糖、緩解脂肪肝和胰島素抵抗，而后者是糖尿病的重要表型之一。而在肝臟或肌肉中去除AMPK基因，“辟谷精”則無效，說明了“辟谷精”通過AMPK行使功能。更重要的是，“辟谷精”通過激活AMPK，顯著延長了線蟲的壽命，且體內(nèi)的長壽相關(guān)代謝物NAD⁺水平和線粒體數(shù)量、功能也顯著提升，這充分體現(xiàn)了“辟谷精”促進健康長壽的功效。而為了最終確定“辟谷精”通過林通路激活AMPK可能具有的安全性，他們單獨花費了將近五年的時間，給小鼠長期喂飼“辟谷精”，長期跟蹤這些小鼠的生理表征。他們發(fā)現(xiàn)，喂飼一年“辟谷精”（相當于正常小鼠壽命的一半時間），在顯著提升小鼠的壽命的同時，并未觀察到任何心肌肥大等副作用（圖3），從而為“辟谷精”的進一步開發(fā)和臨床應用打下基礎(chǔ)。他們還觀察到，給藥小鼠的肌肉力量和運動能力得到了顯著提高（圖4）。作為衰老的重要指標之一，該結(jié)果表明“辟谷精”在延長了小鼠的壽命的同時，也延緩了小鼠的衰老。最后，他們團隊還特別提醒，如果投入更大量的經(jīng)費和時間就此進行更加細致的研究，例如調(diào)整喂藥起始時間和劑量，小鼠的壽命可能會有更大幅度的延長。

圖3. “辟谷精”可以有效延長小鼠的壽命

圖4. “辟谷精”提升老年小鼠的運動能力（如跑步距離；左）和肌肉力量（如抓握力；右）

簡而言之，“辟谷精”通過穿針引線，靶向林通路中的醛縮酶這一葡萄糖感受器的間接手段，避免了經(jīng)典途徑激活AMPK帶來的副作用，以一種“道法自然”的方式激活AMPK，從而維持生物體的健康長壽（圖5）。

圖5. “辟谷精”通過“林通路”激活AMPK的模式圖。該圖示意，“Aldometanib”，即“辟谷精”，通過抑制醛縮酶（ALDO）結(jié)合葡萄糖代謝物FBP（果糖-1，6-二磷酸），從而自認為細胞處于饑餓狀態(tài)，啟動了AMPK激活的程序，從而起了降糖、緩解脂肪肝、延長壽命等益處。

目前，林圣彩團隊正緊鑼密鼓地開展“辟谷精”的臨床前研究，并觀察到“辟谷精”具有顯著的減重、改善脂肪肝、抗腫瘤（肝癌）作用。我們期待“辟谷精”能夠盡快進入臨床試驗，造福廣大的代謝性疾病患者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00640-7

BioArt鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/EcUnPeayzgwpFmoIQ6n6zg

來源：廈門大學生命科學學院