甲基轉移酶METTL3（methyltransferase like 3）負責mRNA的N6-腺苷甲基修飾（m⁶A），通過多種機制調控基因表達和蛋白翻譯過程，廣泛參與調節(jié)細胞生命活動以及多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。METTL3一直被認為是一個經典的核蛋白。它是否存在胞漿定位？核質轉位的調控機制及功能如何？目前尚不清楚。

近日，我院尤涵教授研究團隊在Nature Communications上發(fā)表題為METTL3 acetylation impedes cancer metastasis via fine-tuning its nuclear and cytosolic functions的研究論文。該研究揭示乙?；揎梽討B(tài)調控METTL3的核質定位以及腫瘤侵襲轉移的分子機制。

該團隊在多種腫瘤細胞系以及臨床腫瘤組織樣本中發(fā)現：METTL3核質分布規(guī)律與腫瘤的侵襲轉移潛能高度相關。其中高轉移的腫瘤細胞中，METTL3以胞核分布為主；低/無轉移腫瘤細胞中，METTL3以胞漿分布為主。該研究進一步發(fā)現：METTL3乙?；揎棇е缕浜速|分布差異；p300和SIRT1分別負責METTL3 K177位點的乙酰化/去乙?；揎棧灰阴；魅鮉ETTL3入核，將其阻滯在胞質，導致轉錄組m⁶A整體修飾水平顯著降低；其中促轉移相關基因（包括IL-6等）顯著下調；但是乙?；T導的METTL3胞質定位能夠顯著促進蛋白翻譯，上調抑制轉移的蛋白表達水平。該工作還揭示腫瘤微環(huán)境中的IL-6可以激活AMPK-SIRT1信號通路，促進METTL3去乙酰化并入核，顯著上調整體m⁶A水平，進一步提高IL-6表達，從而形成正反饋環(huán)路。該正反饋調節(jié)環(huán)路對腫瘤轉移至關重要。利用移植瘤動物模型，該團隊還發(fā)現聯合使用阿司匹林（ASP）與煙酰胺（NAM）可以通過乙?；疢ETTL3抑制腫瘤轉移。

該工作首次揭示METTL3核質轉位的機制與功能；解析炎癥信號通過調控表觀轉錄修飾影響腫瘤轉移的機制；闡明ASP/NAM藥物聯用在抗腫瘤轉移中的潛力及其分子機制。

廈門大學生命科學學院博士研究生李垣佩、賀梟妞為論文共同第一作者。廈門大學生命科學學院尤涵教授為該論文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34209-5

（圖/文 尤涵課題組）

來源：廈門大學