近日，國家納米科學中心聶廣軍研究員與趙瀟研究員在腫瘤細菌療法方面取得重要進展。相關研究成果以Modular-designed engineered bacteria for precision tumor immunotherapy via spatiotemporal manipulation by magnetic field為題，發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上。

細菌療法已成為腫瘤免疫治療的未來發(fā)展方向之一。包括嵌合抗原T細胞（CAR-T）療法和溶瘤病毒在內的人工生物系統(tǒng)療法已取得顯著的臨床治療效果，多款產品已獲批上市。作為人工生物系統(tǒng)療法的重要組成部分，腫瘤細菌療法的多項II期和III期臨床試驗正在開展當中，有望取得下一代突破性臨床進展。

傳統(tǒng)的第一代細菌療法利用天然細菌發(fā)揮抗腫瘤作用，如FDA批準的治療膀胱癌的卡介苗，雖然具有較好的治療效果，但是細菌毒性嚴重阻礙細菌療法的進一步應用。隨著分子生物學技術的快速發(fā)展，第二代細菌療法通過基因工程改造增強細菌的抗腫瘤功能、或者敲除毒力因子獲得減毒細菌，極大提高其治療效果和安全性。隨著納米技術的迅速發(fā)展，借助功能化的納米材料輔助細菌療法，構建“細菌-納米材料雜合系統(tǒng)”，已發(fā)展成為更加安全、強效、智能的第三代細菌療法。體內細菌基因表達的精準控制是細菌療法安全性和有效性的基礎，然而，目前仍缺少有效的精準操縱手段。

傳統(tǒng)基因工程改造菌的誘導型啟動子是控制細菌基因表達最常用的策略，然而無論是利用腫瘤微環(huán)境敏感型啟動子（如缺氧、微酸響應型啟動子），還是外源誘導劑響應型啟動子（如阿拉伯糖響應型啟動子），很難實現對體內細菌基因表達的精準操縱。近年來，近紅外光已被用于基因表達操縱，然而有限的組織穿透能力限制了深部腫瘤的應用。作為理想的操縱手段，磁場具有優(yōu)良的腫瘤組織穿透能力、安全性和非侵入性，但是借助傳統(tǒng)的基因工程技術難以實現磁場對細菌基因表達的操縱。

在本工作中，研究團隊借助磁性納米材料的磁熱效應，創(chuàng)新實現交變磁場對體內細菌基因表達和藥物釋放行為的時間-空間精準操縱，最終實現腫瘤的精準免疫治療。修飾在腫瘤靶向菌表面的順磁性Fe₃O₄納米顆粒使其能夠接收磁信號并將其轉化為42^oC熱量，在熱敏啟動子的控制下啟動裂解蛋白的表達，實現細菌的裂解和藥物蛋白（抗CD47納米抗體）的釋放。同時，本工作發(fā)現并闡明工程菌裂解物的強大免疫原性能夠有效激活抗原提呈細胞的I型干擾素通路，與CD47阻斷療法產生協(xié)同抗腫瘤效果，將CD47“別吃我”信號介導的天然免疫強化為CD8⁺ T細胞介導的適應性抗腫瘤免疫反應，對原位結腸腫瘤以及遠端腫瘤產生強大的抗腫瘤作用。

聶廣軍研究員和趙瀟研究員為共同通訊作者，上述研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）、中科院基礎研究青年團隊項目、廣東省重點領域研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37225-1

圖. 基于磁場精準操縱的工程菌的精準免疫治療的工作原理及其抗腫瘤免疫效應

來源：中國科學院國家納米科學中心