近期，由廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合組成的中荷合作團(tuán)隊(duì)，在歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）旗下頂級(jí)國際期刊《EMBO Molecular Medicine》（1區(qū)，影響因子14.26）最新發(fā)表的一項(xiàng)重要研究成果中，首次揭示了以天冬氨酸為關(guān)鍵媒介的免疫代謝交互促進(jìn)銀屑病進(jìn)展的具體分子機(jī)制，提出免疫代謝交互的新學(xué)說，為免疫性疾病發(fā)生機(jī)制和藥物靶點(diǎn)研究提供了新的示范，具有突破性。

在人體免疫系統(tǒng)中，不同類型的免疫細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子、表達(dá)表面分子等方式相互作用，在體內(nèi)形成一個(gè)高度復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。正常情況下，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)能夠協(xié)調(diào)人體免疫應(yīng)答，對(duì)抗外來病原體，但在某些情況下也可能出現(xiàn)失衡狀態(tài)，導(dǎo)致免疫性疾病的發(fā)生，如銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。

代謝重編程是目前醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，主要研究代謝通路在不同生理和病理狀態(tài)下的調(diào)節(jié)和重構(gòu)，聚焦人體免疫系統(tǒng)失調(diào)對(duì)細(xì)胞本身功能的影響及機(jī)制，在診斷疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但目前行業(yè)的研究重點(diǎn)主要停留在代謝重編程對(duì)細(xì)胞本身的影響。發(fā)生代謝重編程的細(xì)胞如何影響組織微環(huán)境，是否與其他細(xì)胞發(fā)生以代謝物為媒介的交互作用，以及對(duì)微機(jī)體免疫系統(tǒng)有何影響等問題仍未得到解答。

免疫交互是免疫性疾病發(fā)生和發(fā)展的核心病理環(huán)節(jié)之一，也是當(dāng)前通過生物制劑干預(yù)免疫性疾病的主要靶點(diǎn)。廣東省中醫(yī)院聯(lián)合荷蘭烏特列支大學(xué)組成的中荷科研團(tuán)隊(duì)以免疫性疾病的代表性病種銀屑病為研究對(duì)象，立足于銀屑病皮損角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生“miRNA失衡”的前期發(fā)現(xiàn)并結(jié)合miRNA具有多靶點(diǎn)調(diào)控的生物學(xué)特征，從miR-31介導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程入手，利用蛋白質(zhì)組、代謝組、同位素示蹤代謝流和實(shí)時(shí)細(xì)胞能量代謝檢測(cè)技術(shù)揭示了銀屑病角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程的具體模式和機(jī)制，并揭示角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程后如何重塑微環(huán)境代謝圖譜以及影響T細(xì)胞分化，最終闡明以天冬氨酸為關(guān)鍵媒介的免疫代謝交互促進(jìn)銀屑病病理進(jìn)展的具體分子機(jī)制，主要結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括：

明確miR-31在銀屑病皮損組織的表達(dá)和分布特征。利用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的蛋白質(zhì)組技術(shù)鑒定了miR-31的靶標(biāo)，其中包括谷氨酰胺合成酶（GS）等13個(gè)代謝酶均是miR-31的直接靶標(biāo)。結(jié)合靶向代謝組、實(shí)時(shí)細(xì)胞能量代謝檢測(cè)技術(shù)以及傳統(tǒng)細(xì)胞分子實(shí)驗(yàn)明確miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的模式，即通過抑制多個(gè)代謝酶的表達(dá)而抑制糖酵解途徑，增強(qiáng)谷氨酰胺代謝并回補(bǔ)線粒體三羧酸循環(huán)。

miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程

為探究miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的影響，采用了液相懸浮芯片（Luminex）、同位素示蹤代謝流和靶向代謝組技術(shù)明確了miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程對(duì)細(xì)胞外微環(huán)境的影響，即釋放大量的促炎因子和天冬氨酸（aspartate）等代謝物，形成一個(gè)獨(dú)特的免疫代謝微環(huán)境。

miR-31調(diào)控角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程并塑造富含天冬氨酸的免疫代謝微環(huán)境

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-31塑造的免疫代謝微環(huán)境可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，其中天冬氨酸是角質(zhì)細(xì)胞與幼稚T細(xì)胞代謝交互的關(guān)鍵媒介。結(jié)合細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明從天冬氨酸的產(chǎn)生、交互和代謝三個(gè)不同環(huán)節(jié)阻斷抑制角質(zhì)細(xì)胞與幼稚T細(xì)胞代謝交互均可抑制Th17細(xì)胞的分化比例，改善銀屑病樣小鼠皮損表現(xiàn)并降低IL-17A水平。

阻斷天冬氨酸代謝交互是治療銀屑病潛在的新策略

免疫性疾病的病理機(jī)制涉及到多種不同類型的細(xì)胞以及分子的異常，因此了解這些細(xì)胞之間的交互是理解疾病機(jī)制和開發(fā)治療策略的重要基礎(chǔ)。廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作的研究成果不僅揭示了銀屑病角質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程機(jī)制，而且闡明其通過依賴于天冬氨酸的免疫代謝交互影響T細(xì)胞分化的具體機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合同行研究，形成了“免疫代謝交互”的新學(xué)說。未來的研究，可以“免疫代謝交互”新學(xué)說為著力點(diǎn)，深入探討代謝重編程對(duì)病變微環(huán)境和整個(gè)免疫系統(tǒng)的影響，以及其在免疫性疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用和機(jī)制，從而為免疫性疾病的有效治療和預(yù)防提供新的思路和策略。

來源：人民日?qǐng)?bào)客戶端