2023年4月13日，Science雜志首次推出人類生殖專刊，復旦大學生物醫(yī)學研究院王磊教授和桑慶研究員受邀發(fā)表了題為“Understanding the genetics of human infertility”的綜述論文。不孕不育已成為影響人類健康的重大疾病，不孕不育發(fā)生率逐年攀升。該綜述論文以人配子質(zhì)量（Gamete quality）為核心，對近幾年來發(fā)現(xiàn)的影響人類配子質(zhì)量的因素，尤其是遺傳因素進行了重點介紹。論文從配子產(chǎn)生、配子質(zhì)量、相關潛在治療方案及未來展望與挑戰(zhàn)四個角度展開。

人類精子卵子結(jié)合形成受精卵，啟動胚胎發(fā)育，之后建立妊娠。正常數(shù)目、形態(tài)及功能性配子的產(chǎn)生是成功生育的前提。影響配子產(chǎn)生的相關疾病遺傳學研究開展的較為深入，而影響配子自身質(zhì)量的遺傳學研究近年來才陸續(xù)開展。綜述首先對下丘腦-垂體-性腺軸（HPG axis）紊亂導致的配子產(chǎn)生異常進行了遺傳學研究介紹，包括低促性腺素性功能減退癥、高促性腺素性功能減退癥（克氏綜合征，特納綜合征，卵巢早衰），以及多囊卵巢綜合征等。而后分別對影響精子自身活力、形態(tài)、發(fā)育，以及影響卵子成熟、受精及胚胎發(fā)育的致病基因進行了總結(jié)。精子異常由于表型容易觀察、遺傳學研究歷史較早，因而涉及的致病基因相對較多（圖1）。隨著輔助生殖技術的不斷應用，使得卵子、受精及早期胚胎發(fā)育異常的表型被不斷發(fā)現(xiàn)（圖2），由此推動了此方向的遺傳學研究，近年來已有二十余個致病基因被鑒定，展現(xiàn)了遺傳因素在卵子質(zhì)量中的重要作用。

圖1?不同類型精子發(fā)育異常及致病基因

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圖2 不同類型卵子、受精及胚胎發(fā)育異常及致病基因

闡明影響配子質(zhì)量的因素是認識不孕不育機制及開展疾病治療的關鍵一步。近年來針對不孕不育的治療方法已有包括新藥開發(fā)、腸道菌群、針對特定基因的個體化干預、基因編輯等，綜述論文對此方面的研究進展進行了介紹。與其他復雜疾病相比，針對配子質(zhì)量的遺傳學研究的歷史還相對較短，對相應病理機制的認識仍然有很大提升空間。這也造成了目前臨床疾病分子診斷的局限性。此外，有限病理機制的認識以及配子倫理方面的制約，客觀上也阻礙了相應治療方法的開發(fā)及應用。同時，不孕不育研究仍然將存在諸多挑戰(zhàn)，例如：如何更有效的獲取生殖系統(tǒng)病發(fā)組織、如何更多提高疾病的分子診斷率、如何能將實驗室中的治療手段更有效的在臨床中進行轉(zhuǎn)化等等。

但是挑戰(zhàn)中蘊藏著機遇，在多組學、多學科交叉研究背景下，將會有大量生殖調(diào)控相關基因、蛋白、代謝物被發(fā)現(xiàn)；不同的遺傳模式、突變類型、致病機制將被揭示；精細化表型評估的不孕隊列將被建立；基因編輯、類器官模型等研究將不斷深入。這些研究勢必將會推進人類不孕不育機制的認識、提高疾病臨床診斷率及最終實現(xiàn)個性化醫(yī)療。

復旦大學生物醫(yī)學研究院桑慶、王磊分別為綜述論文的第一作者及通訊作者，法國格勒諾布爾-阿爾卑斯大學(Université Grenoble Alpes)的Pierre Ray教授參與了精子遺傳學研究進展部分的撰寫。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.adf776

來源：復旦大學