三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）由于缺少靶向藥物，是臨床上最難治療也是預后最差的乳腺癌亞型。EGFR（Epidermal growth factor receptor）在超過50%的TNBC中高表達，但靶向EGFR的抗體藥物用來治療TNBC患者并沒有取得很好的效果。因此，深入研究EGFR在TNBC中發(fā)揮功能的分子機制，將為TNBC靶向藥物的研發(fā)和臨床治療提供新的思路。

2023年4月24日，學院王洪睿教授、復旦大學代謝與整合生物學研究院趙同金教授和廈門大學醫(yī)學院付國教授在Nature Communications上發(fā)表題為 TMEM25 inhibits monomeric EGFR-mediated STAT3 activation in basal state to suppress triple-negative breast cancer progression的研究論文，報道了跨膜蛋白TMEM25通過抑制單體形式EGFR介導的STAT3的活化，進而抑制三陰性乳腺癌的發(fā)展進程。

為研究EGFR對于TNBC發(fā)展進程影響的分子機制，團隊首先通過酵母雙雜交實驗篩選得到與EGFR相互作用的單次跨膜蛋白TMEM25，通過體內和體外實驗確認了兩者的直接相互作用，并發(fā)現(xiàn)兩者在細胞中存在明顯的共定位。進一步，為了確認TMEM25在TNBC腫瘤中的功能，團隊構建了不同的小鼠移植瘤模型以及原發(fā)性乳腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)TMEM25能夠明顯抑制TNBC腫瘤的生長。在進一步的分子機制的研究中，發(fā)現(xiàn)TMEM25能夠影響EGFR下游STAT3的磷酸化水平。令人感到驚奇的是，在TMEM25缺失的情況下，EGFR 可以以單體的形式磷酸化STAT3。在EGFR領域幾十年的研究中，EGFR通過二聚化激活自身進而激活下游信號通路已經是被廣泛接受的概念，該研究第一次證明了EGFR單體在沒有結合配體時也可以激活下游的STAT3信號通路，為EGFR以及整個受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases）信號通路的研究提供了新的激活范式，也很好地解釋了為什么利用靶向EGFR二聚化的抗體藥物來治療TNBC的臨床實驗沒有明顯的治療效果。團隊通過檢測臨床TNBC樣本，發(fā)現(xiàn)臨床TNBC樣本中TMEM25水平明顯下調并且與STAT3磷酸化水平呈負相關，說明TMEM25對人的TNBC的發(fā)生發(fā)展很可能起著重要的抑制作用。此外，為了驗證TMEM25在治療TNBC中的作用，團隊在原發(fā)性乳腺癌小鼠以及PDX小鼠模型中通過腺相關病毒（AAV）外源表達TMEM25，發(fā)現(xiàn)TMEM25能夠有效地延緩小鼠TNBC腫瘤的發(fā)展進程。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了TMEM25抑制單體EGFR激活STAT3信號通路的分子機制，證明了該機制對TNBC發(fā)生發(fā)展的重要抑制作用，并為TNBC的靶向治療提供了新的靶點和策略。

該論文的共同第一作者為學院博士生畢競、吳志輝、張新以及助理教授曾濤玲；共同通訊作者為王洪睿教授、復旦大學代謝與整合生物學研究院趙同金教授和廈門大學醫(yī)學院付國教授。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38115-2

（圖/文 王洪睿課題組）

來源：廈門大學