廈門大學吳喬課題組發(fā)現(xiàn)甘露糖抑制焦亡緩解化療副作用的新機制

2年前發(fā)布在 7X24h 資訊

細胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種在細胞膜上打孔引起的可調(diào)控的細胞死亡形式。目前證實具有執(zhí)行細胞焦亡功能的蛋白有Gasdermin家族蛋白，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME 。雖然大量研究清楚地闡述了該家族蛋白執(zhí)行細胞焦亡的機制，但這些蛋白被負調(diào)控的機制目前還不清楚。早在2019年，Emad S. Alnemri課題組的研究發(fā)現(xiàn)了GSDME蛋白能被磷酸化，磷酸化的GSDME N端則喪失執(zhí)行細胞焦亡的能力，然而具體的上游調(diào)控機制未闡明。此外，Gasdermin家族蛋白在不同組織間的表達也存在著顯著的差異。邵峰教授課題組以及其他課題組的研究都發(fā)現(xiàn)，GSDME在腸道和腎臟中顯著高表達，而在大部分腫瘤細胞中則呈現(xiàn)低表達；特別是在化療過程中，化療藥物引起了組織細胞發(fā)生GSDME介導的細胞焦亡，從而誘發(fā)嚴重的毒副作用，由此加重化療患者的痛苦以及影響治療的進程。因此，深入解析負調(diào)控GSDME蛋白介導的細胞焦亡機制，可能對減輕化療藥物的毒副作用具有一定的臨床意義。

2023年7月17日，Cell Research在線發(fā)表了吳喬教授團隊的最新研究成果：Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P。該研究發(fā)現(xiàn)，臨床藥物甘露糖激活的AMPK可以磷酸化GSDME由此抑制細胞焦亡。在此基礎(chǔ)上，課題組把甘露糖引入臨床化療過程，發(fā)現(xiàn)甘露糖可以作為輔助藥物減輕化療引起的毒副作用。前期，吳喬課題組已在Cell Research（2018, 28(12):1171-1185）報道了鐵劑促進臨床藥物誘導GSDME引起細胞焦亡，從而抑制腫瘤的正調(diào)控機制。而這一新的工作則在前期工作的基礎(chǔ)上，進一步解析了AMPK負調(diào)控 GSDME的新途徑，并將甘露糖很好地應用于減輕化療藥物引起毒副作用的過程中，闡明了一種老藥新用的新穎范式。廈門大學吳喬課題組發(fā)現(xiàn)甘露糖抑制焦亡緩解化療副作用的新機制-肽度TIMEDOO

甘露糖（Mannose）是葡萄糖的類似物。一旦進入細胞，甘露糖能夠通過己糖胺生物合成途徑（HBP）提高代謝物GlcNAc-6P含量，促進GlcNAc-6P結(jié)合到AMPK，進而有利于LKB1的結(jié)合以激活 AMPK?；罨腁MPK隨后在Thr6位點磷酸化GSDME，導致caspase-3不能結(jié)合并剪切GSDME，從而抑制細胞焦亡。課題組進一步在類器官和各種小鼠模型中證實了甘露糖能夠抑制GSDME介導的腸道或腎臟發(fā)生細胞焦亡，由此減輕一線化療藥順鉑或奧沙利鉑引起的腸道或腎臟毒副作用；而在表達GSDME (T6A)突變體小鼠中，甘露糖則沒有效果；但是甘露糖不會影響化療藥物對腫瘤的治療效果。重要的是，在臨床接受XELOX化療方案的腫瘤患者出現(xiàn)腹瀉以及糞便白細胞數(shù)顯著增多等化療副作用，而在補充甘露糖后，化療副作用的表現(xiàn)則顯著減輕。綜上，該研究不僅揭示了甘露糖激活AMPK依賴于HBP中代謝物GlcNAc-6P的提高，AMPK激活可以磷酸化GSDME Thr6，導致caspase-3不能結(jié)合并剪切GSDME蛋白，引起焦亡抑制的新機制；而且在小鼠模型和臨床患者中進一步證實了甘露糖可以減輕化療藥物引起的毒副作用，為臨床減輕化療副作用提供了新思路和新策略，具有很好的應用前景。廈門大學吳喬課題組發(fā)現(xiàn)甘露糖抑制焦亡緩解化療副作用的新機制-肽度TIMEDOO