澳大利亞蒙納士大學(xué)（Monash University）與西澳大利亞大學(xué)（The University of Western Australia）的研究人員近日展示了一種重新編程方法，模擬了胚胎表觀遺傳重置的過程。這種臨時純真處理（TNT）重新編程了人類誘導(dǎo)多能干細胞（hiPS細胞），使其在分子和功能上更類似于人類胚胎干細胞（hES細胞），而不是更類似于著床后胚胎中的細胞的原始hiPS細胞。這項研究表明，TNT重新編程有可能為治療和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用設(shè)定新的標(biāo)準。

這項名為《Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically》的研究成果于今日在線發(fā)表在《自然》雜志上。

研究人員表示：“我們的工作表明，TNT重新編程是一種實際可行且可擴展的方法，可以克服hiPS細胞固有特性，這對于該技術(shù)的臨床應(yīng)用非常重要。我們預(yù)見TNT重新編程將成為生物醫(yī)學(xué)和治療應(yīng)用的新標(biāo)準?！?/p>

將細胞重新編程為hiPS細胞需要進行重大的表觀基因組重組。然而，hiPS細胞和hES細胞的表觀基因組有明顯差異，這影響了hiPS細胞的功能。由于這些差異可以傳遞給分化細胞，因此使用hiPS細胞作為疾病模型、藥物測試模型或細胞療法并不是最佳選擇。然而，目前仍不清楚在重新編程過程中是通過什么機制產(chǎn)生異常表觀遺傳狀態(tài)的。

現(xiàn)在，體細胞可以被重新編程成為具有低全局DNA甲基化并且外觀類似于著床前的外胚層的純真多能干細胞（純真hiPS細胞）。然而，目前尚不清楚純真hiPS細胞的重新編程是否會導(dǎo)致表觀記憶和異常。

在這項新研究中，四位共同主導(dǎo)作者——Jia Ping Tan、Daniel Poppe、Sam Buckberry和Xiaodong Liu，旨在調(diào)查原始和純真重編程中表觀異常的動態(tài)、原因和機制，以全面了解重新編程過程。

報告指出，TNT重新編程有效地消除了表觀記憶，特別是在染色質(zhì)和核膜相互作用的地方，并修復(fù)了轉(zhuǎn)座元件和基因表達的過度表達。如果細胞對分化信號的響應(yīng)取決于染色質(zhì)在空間中的排列方式，以使基因座可用于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，那么作者認為原始hiPS細胞中的分化偏向可能是由于異染色質(zhì)記憶改變了轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的動態(tài)所致。通過TNT重新編程，這些領(lǐng)域被重新配置以類似于hES細胞，從而保留了基因組印記。

經(jīng)過TNT重新編程的hiPS和hES細胞表現(xiàn)出可比較的分化效率。此外，TNT重新編程改善了從各種細胞類型中獲得的hiPS細胞的分化。因此，TNT重新編程糾正了異常和表觀記憶，使hiPS細胞在功能和分子上更類似于傳統(tǒng)hiPS細胞的hES細胞。

根據(jù)他們的理論，通過TNT重新編程實現(xiàn)更徹底的表觀基因組重置，與人類植入前發(fā)育期間的表觀遺傳重置之間可能存在相似之處。TNT重新編程也發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期階段，首先修改了組蛋白H3上的一種眾所周知的表觀遺傳標(biāo)記H3K9me3（在著床后特定于線ages的H3K9me3建立之前）。其次，TNT重新編程促進了整個基因組的短暫去甲基化，類似于植入前發(fā)育。第三，基因組印記被保留，不會在植入前表觀基因組重置期間被抹去，數(shù)據(jù)顯示TNT重新編程的臨時性質(zhì)可以幫助防止印記喪失，因為印記喪失似乎是純真培養(yǎng)基中的長期培養(yǎng)的標(biāo)志。

通過利用TNT重新編程系統(tǒng)，這項研究展示了完全重置表觀基因組的功能益處。在此之前，體細胞核移克（SCNT）重新編程是唯一顯示改善DNA甲基化異常的方法。然而，SCNT重新編程的細胞仍可能具有持久的起源細胞H3K9me3異染色質(zhì)，而且該技術(shù)難以規(guī)?；屯茝V。

這項研究利用TNT重新編程系統(tǒng)，為完全重置表觀基因組的功能益處進行了實證。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06424-7

編輯：王洪

排版：李麗