研究人員在Salk研究所和加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)下，通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食如何改變腸道細(xì)菌，并改變被這些細(xì)菌修改的消化分子——膽汁酸，使動物易患結(jié)腸直腸癌。

研究發(fā)現(xiàn)，食用高脂飲食的小鼠中特定的腸道細(xì)菌水平增加，并表明這些腸道細(xì)菌以某種方式改變了膽汁酸池的組成，引發(fā)炎癥，并影響腸道干細(xì)胞的再生速度。研究結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞報告》雜志上，研究人員指出，這些發(fā)現(xiàn)在未來的胃腸道癌癥診斷和治療方法方面可能具有應(yīng)用價值。

Salk研究所基因表達(dá)實驗室主任Ronald Evans博士表示：“腸道微生物群的平衡受飲食影響，我們正在發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的變化可能會引發(fā)導(dǎo)致癌癥的問題。這為減少癌癥風(fēng)險的干預(yù)措施鋪平了道路?！盓vans是該團(tuán)隊發(fā)表的題為“配對的腸道菌群和代謝組分析將膽汁酸變化與結(jié)直腸癌進(jìn)展聯(lián)系起來”的論文的共同主要作者。在他們的報告中，該團(tuán)隊表示：“總的來說，調(diào)節(jié)腸道菌群和膽汁酸譜具有作為治療胃腸道癌癥的新穎方法的前景，也代表了胃腸道癌癥研究的下一個領(lǐng)域?！?/p>

近幾十年來，50歲以下人群中結(jié)腸直腸癌（CRC）的患病率上升，其中一個疑似原因是肥胖和高脂飲食的增加。作者指出，結(jié)腸直腸癌現(xiàn)在是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，預(yù)計未來幾十年內(nèi)患病率還將增加，因此需要新的診斷和治療方法。

“飲食和生活方式選擇”已被確定為CRC的風(fēng)險因素，作者進(jìn)一步引用了數(shù)據(jù)，顯示美國約有50-60％的病例歸因于可改變的風(fēng)險因素。他們指出，“然而，環(huán)境和遺傳因素在CRC的發(fā)展和進(jìn)展中的融合尚未完全理解?！?/p>

膽汁酸是肝臟產(chǎn)生并被腸道用于幫助消化食物并吸收膽固醇、脂肪和營養(yǎng)的分子。在2019年，Evans博士及其同事在小鼠中展示了高脂飲食如何提高了總體膽汁酸水平。他們發(fā)現(xiàn)，膽汁酸的轉(zhuǎn)變關(guān)閉了腸道中的一個關(guān)鍵蛋白質(zhì)——叫做法尼索德X受體（FXR），并增加了癌癥的發(fā)病率。然而，故事中仍然存在著缺失的聯(lián)系，包括高脂飲食如何改變腸道微生物群和膽汁酸。

在新報道的工作中，Evans的團(tuán)隊與UCSD的Rob Knight博士和Pieter Dorrestein博士的實驗室合作，研究了食用高脂飲食的動物消化道中的微生物組和代謝組——飲食和微生物源性小分子的集合。

左起：羅納德·埃文斯、魯思·余、安妮特·阿特金斯和邁克爾·唐斯。[索爾克研究所]

科學(xué)家們應(yīng)用了包括宏基因組和配對代謝組分析在內(nèi)的技術(shù)，研究了高脂飲食對腸道微生物組的影響，以及這些變化的后果。他們在具有更易患結(jié)腸腫瘤遺傳突變的工程小鼠（APCmin/+動物）中進(jìn)行了研究。實驗動物分為四個實驗組。APCmin/+動物分別飲用正常飲食（ND）或高脂飲食（HFD），野生型（WT）小鼠分別飲用正常飲食或高脂飲食。

健康的小鼠(左)與高脂飲食的小鼠(右)相比，腸道的內(nèi)折(紫色)是不同的。索爾克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌和膽汁酸的變化，這些變化是導(dǎo)致這些變化的原因。[索爾克研究所]

分析結(jié)果顯示，食用高脂飲食的小鼠腸道中有更多的膽汁酸，但種類更少，某些膽汁酸由腸道細(xì)菌改變而產(chǎn)生。

食用高脂飲食的小鼠的微生物組也存在顯著差異。與未食用高脂飲食的小鼠的微生物組相比，這些動物消化道中的腸道細(xì)菌集合更少樣性，含有不同的細(xì)菌?？茖W(xué)家們指出：“值得注意的是，Prevotellaceae屬的物種與APCmin/+基因型更相關(guān)，而Lachnospiraceae科的物種則與WT基因型更相關(guān)?！贝送?，他們指出：“Erysipelotrichaceae科的物種與HFD更相關(guān)，而ClostridiaceaeI科的物種則與ND更相關(guān)。”另外，他們指出，“高脂飲食會增加膽汁酸膽汁酸膽酸（AA-CA）的非經(jīng)典氨基酸綴合。被確定的兩種細(xì)菌—Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus—能夠產(chǎn)生這些修改后的AA-CA膽汁酸?！?/p>

科學(xué)家們驚訝地發(fā)現(xiàn)，高脂飲食實際上比增加動物癌癥易感性的基因突變對微生物組和修改后的膽汁酸產(chǎn)生了更大的影響。他們寫道：“使用這種APCmin/+結(jié)直腸癌小鼠模型，我們在這里展示了HFD對盲腸微生物組的影響比基因突變更明顯，顯著降低了微生物α多樣性并擾亂了代謝組?！彼麄冞€發(fā)現(xiàn)，這些修改后的膽汁酸影響了腸道干細(xì)胞的增殖。當(dāng)這些細(xì)胞不頻繁更新時，它們會積累突變，這是鼓勵從這些干細(xì)胞中產(chǎn)生的癌癥生長的關(guān)鍵步驟。他們進(jìn)一步指出：“我們展示了AA-CAs如何影響腸道干細(xì)胞的生長，并證明了Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus能夠合成這些AA-CAs?！?“我們已經(jīng)確定了為什么高脂飲食對健康不利，并且確定了與高脂飲食有關(guān)的特定菌株，” 擔(dān)任三月行星分子與發(fā)育生物學(xué)講座的Evans博士表示。“通過了解問題所在，我們更清楚如何預(yù)防和逆轉(zhuǎn)它?！盨alk的共同作者M(jìn)ichael Downes博士補充道：“我們剛剛開始理解這些細(xì)菌結(jié)合的膽汁酸及其在健康和疾病中的作用?！?/p>

在對研究結(jié)果的評論中，團(tuán)隊表示：“這項研究展示了遺傳和飲食風(fēng)險因素對腸道微生物組和代謝組的組合效應(yīng)。我們的結(jié)果顯示，無論是遺傳還是飲食風(fēng)險因素都對血清和盲腸代謝組譜的改變有所貢獻(xiàn)…我們的多組學(xué)分析還顯示，飲食是微生物代謝物相互作用的最強驅(qū)動因素，特別是在已鑒定的膽汁酸中。”

科學(xué)家們計劃研究動物開始食用高脂飲食后微生物組和膽汁酸的變化速度。他們還計劃研究通過靶向FXR來逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的與癌癥相關(guān)的影響，這是他們先前發(fā)現(xiàn)與膽汁酸變化有關(guān)的蛋白質(zhì)。

參考文獻(xiàn)：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01008-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124723010082%3Fshowall%3Dtrue

編輯：王洪

排版：李麗