當(dāng)今，在治療阿爾茨海默病方面已取得了一些進(jìn)展，其中一種治療方法是減少β淀粉樣蛋白。然而，需要的是一種同時(shí)能夠減少炎癥的治療方法，因?yàn)橹委熝装Y一直以來(lái)都是一項(xiàng)難題。如今，麻省理工學(xué)院皮科威爾學(xué)習(xí)與記憶研究所的科學(xué)家們進(jìn)行的一項(xiàng)新研究展示了一種候選藥物，該藥物能夠降低炎癥并改善人類(lèi)細(xì)胞培養(yǎng)和阿爾茨海默病小鼠模型的記憶能力。

這一研究成果發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上，題為《一種將HDAC/MECP2復(fù)合物招募到PU.1基序的新型分子類(lèi)可減少神經(jīng)炎癥》。

科學(xué)家們寫(xiě)道：“普遍的神經(jīng)炎癥在許多神經(jīng)退行性疾病中都有發(fā)生，包括阿爾茨海默?。ˋD）。SPI1/PU.1是一個(gè)位于基因組范圍內(nèi)與AD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)降低與AD延遲發(fā)病有關(guān)。我們分析了來(lái)自人類(lèi)AD患者微膠質(zhì)細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，并發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)基因中PU.1結(jié)合基序的富集現(xiàn)象。在具有神經(jīng)退化的轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬組織中，我們發(fā)現(xiàn)基因組PU.1結(jié)合大幅增加?！?/p>

先前的研究表明，PU.1在大腦微膠質(zhì)免疫細(xì)胞中成為炎癥基因表達(dá)的調(diào)控者。新的研究顯示，A11通過(guò)招募其他蛋白質(zhì)來(lái)抑制炎癥基因的表達(dá)，從而抑制PU.1的活性。然而，由于A11主要集中在大腦中并且不會(huì)降低PU.1水平，它似乎不會(huì)干擾PU.1的另一項(xiàng)功能，即確保廣泛的血細(xì)胞產(chǎn)生。

研究團(tuán)隊(duì)從FDA批準(zhǔn)的藥物和新化合物庫(kù)中篩選了超過(guò)58,000種小分子，以查看是否有任何藥物能夠在細(xì)胞培養(yǎng)中安全且顯著地減少PU.1調(diào)控的關(guān)鍵炎癥和與AD相關(guān)的基因。經(jīng)過(guò)幾輪日益嚴(yán)格的篩選，他們將范圍縮小到六種化合物，其中A11是其中最有效的一種。

研究的資深作者、麻省理工學(xué)院皮科威爾學(xué)習(xí)與記憶研究所教授和麻省理工學(xué)院老齡腦計(jì)劃主任Li-Huei Tsai博士表示：“炎癥是阿爾茨海默病病理學(xué)的一個(gè)主要組成部分，一直以來(lái)都很難治療。這項(xiàng)臨床前研究表明，A11不僅可以減少人類(lèi)微膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞中的炎癥，還可以在多個(gè)阿爾茨海默病小鼠模型中顯著改善認(rèn)知能力。因此，我們認(rèn)為A11值得進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和測(cè)試?！?/p>

科學(xué)家們比較了阿爾茨海默病患者和小鼠模型的免疫細(xì)胞基因表達(dá)與非阿爾茨海默病對(duì)照樣本。比較結(jié)果顯示，阿爾茨海默病會(huì)導(dǎo)致微膠質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)發(fā)生重大變化，并且PU.1與炎癥基因靶點(diǎn)的結(jié)合增加在這種變化中占有重要地位。

研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了不同劑量的A11對(duì)從患者干細(xì)胞培養(yǎng)的人類(lèi)微膠質(zhì)樣細(xì)胞功能的影響。當(dāng)將這些微膠質(zhì)樣細(xì)胞暴露于通常會(huì)觸發(fā)炎癥的免疫分子時(shí)，經(jīng)過(guò)A11處理的細(xì)胞表現(xiàn)出較低的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)和分泌，以及較少與微膠質(zhì)炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞形態(tài)變化。

細(xì)胞還顯示出較少的脂質(zhì)分子積累，這是炎癥激活的另一個(gè)跡象。從基因表達(dá)模式來(lái)看，科學(xué)家們觀察到在暴露于炎癥觸發(fā)物的情況下，經(jīng)過(guò)A11處理的細(xì)胞表現(xiàn)得很像未受干擾的微膠質(zhì)，這表明A11有助于防止微膠質(zhì)對(duì)炎癥信號(hào)過(guò)度反應(yīng)。

作者們寫(xiě)道：“A11代表了一種首創(chuàng)性的分子，可以將PU.1從轉(zhuǎn)錄激活因子轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄抑制因子，從而實(shí)現(xiàn)微膠質(zhì)炎癥的受控狀態(tài)?！?/p>

藥理學(xué)測(cè)試表明，A11可以從組織中迅速清除，并且能夠進(jìn)入腦細(xì)胞?？茖W(xué)家們還觀察到這種化合物成功地穿越了血腦屏障，并在健康小鼠中停留時(shí)間更長(zhǎng)。

在A11可能成為批準(zhǔn)的藥物之前，還需要進(jìn)行更多的測(cè)試，Tsai博士說(shuō)，但她指出，它可以與針對(duì)β淀粉樣蛋白的新治療方法相互補(bǔ)充。

科學(xué)家們總結(jié)道：“由于A11通過(guò)與現(xiàn)有的AD治療方法不同的機(jī)制起作用，因此A11可以單獨(dú)使用或與批準(zhǔn)的治療方法結(jié)合使用，為神經(jīng)退行性疾病提供改進(jìn)的治療選擇?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://rupress.org/jem/article-abstract/220/11/e20222105/276219/A-novel-molecular-class-that-recruits-HDAC-MECP2?redirectedFrom=fulltext

編輯：王洪

排版：李麗