9月6日，復旦大學和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心合作，在 Nature雜志在線發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)了一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。

研究示意圖 受訪者供圖

近年來，以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法在腫瘤治療領(lǐng)域進展迅速。然而，現(xiàn)有ICB在不同腫瘤病人當中的效果差異較大，相當比例的患者無應(yīng)答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環(huán)境含有大量抑制免疫的髓系細胞群體，在腫瘤發(fā)展和治療耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是現(xiàn)有免疫治療的嚴重阻礙。

病理性激活的中性粒細胞（也被稱為多形核髓系來源的抑制細胞,PMN-MDSCs）是免疫抑制微環(huán)境的重要組成細胞。諸多的臨床證據(jù)表明，中性粒細胞深度參與腫瘤進展，并與病人預后顯著相關(guān)。因此，探究中性粒細胞在腫瘤進展中的作用、尋找針對這群細胞的特異性靶點具有重要臨床意義。

“與正常的中性粒細胞不同，PMN-MDSCs具有強烈抑制淋巴細胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進展。尋找針對PMN-MDSCs的特異性靶點來調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境是當前免疫治療的焦點和挑戰(zhàn)?！痹撜撐牡墓餐ㄓ嵶髡摺偷┐髮W青年研究員羅敏告訴《中國科學報》。

利用CRISPR-Cas9體內(nèi)篩選及系列腫瘤模型驗證，研究人員發(fā)現(xiàn)了PMN-MDSCs關(guān)鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調(diào)控PMN-MDSCs的募集及其免疫抑制功能，促進免疫抑制微環(huán)境的建立和腫瘤的進展。

進一步研究顯示，阻斷CD300ld能夠通過顯著降低PMN-MDSCs的募集及其免疫抑制活性，重塑腫瘤免疫微環(huán)境由抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。

“CD300ld靶點顯示出了良好的安全性、保守性、抗腫瘤有效性、與PD1 靶點的協(xié)同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點?！绷_敏表示。

中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心博士后王超雄，復旦大學生物醫(yī)學研究院博士后鄭曦晨、研究助理張金蘭為本文共同第一作者。復旦大學生物醫(yī)學研究院青年研究員羅敏，研究員盧智剛、高海，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員趙允為本文共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06511-9

來源：中國科學報