近日，這項(xiàng)由EMBL歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）、Cold Spring Harbor Laboratory（CSHL）和麻省理工學(xué)院（MIT）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究揭示了為什么免疫檢查點(diǎn)阻滯（ICB）免疫療法在一些高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的癌癥中并不總是有效的原因。研究人員利用小鼠模型和細(xì)胞系，并分析了人類癌癥患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以確定導(dǎo)致DNA不匹配修復(fù)缺陷（MMRd）的腫瘤對(duì)ICB的抵抗的分子機(jī)制。雖然這些類型的腫瘤通常是對(duì)ICB療法最敏感的腫瘤之一，但新研究結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)突變的多樣性（ITH）——分布在腫瘤內(nèi)的各種各樣的突變——抑制了免疫反應(yīng)，導(dǎo)致ICB治療的有效性降低，即使在MMRd腫瘤中也是如此。研究人員表示，他們的結(jié)果為了解高TMB癌癥中的免疫逃逸提供了重要的背景，并可能對(duì)旨在增加TMB的治療產(chǎn)生重大影響。

麻省理工學(xué)院（MIT）科克研究所的教授Tyler Jacks博士表示：“這是一項(xiàng)重要的工作，它為我們理解控制免疫反應(yīng)對(duì)抗癌癥的因素以及為什么某些腫瘤無(wú)法對(duì)免疫激發(fā)療法產(chǎn)生反應(yīng)提供了新的見(jiàn)解。”Jack是團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》雜志上的文章的共同高級(jí)作者，文章題為“Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity”。

免疫療法在一些癌癥形式中取得了巨大的成功，特別是在具有大量突變的腫瘤中，包括具有克隆新抗原的腫瘤?？寺⌒驴乖侵冈谀[瘤的所有細(xì)胞中都存在相同的突變。正如作者所指出的那樣，“免疫療法已經(jīng)徹底改變了許多癌癥的治療方式，特別是那些TMB高的癌癥?！毖芯堪l(fā)現(xiàn)，TMB是ICB反應(yīng)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素之一，而根據(jù)高TMB單獨(dú)已經(jīng)有一種抗PD-1治療藥物被FDA批準(zhǔn)用于所有腫瘤。MMRd與一些最高TMB的腫瘤相關(guān)，并且對(duì)ICB顯示出“顯著的反應(yīng)率”。

然而，僅有大約一半的MMRd腫瘤對(duì)ICB產(chǎn)生反應(yīng)，而在那些產(chǎn)生反應(yīng)的患者中，許多人會(huì)復(fù)發(fā)，研究人員指出。了解細(xì)胞水平發(fā)生的情況可以幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)哪些患者更有可能產(chǎn)生反應(yīng)，并指導(dǎo)治療決策。Cold Spring Harbor Laboratory的助理教授Peter Westcott博士表示：“我們的目標(biāo)是解開(kāi)為什么某些應(yīng)該對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的腫瘤卻沒(méi)有產(chǎn)生反應(yīng)的謎團(tuán)?！?/p>

在他們的研究中，研究人員使用了預(yù)臨床小鼠模型、細(xì)胞系以及結(jié)腸和胃癌患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)分析腫瘤對(duì)ICB的反應(yīng)。

通過(guò)在小鼠模型中的研究，團(tuán)隊(duì)證明了MMR的失活并不足以提高患者對(duì)ICB的反應(yīng)性。他們發(fā)現(xiàn)MMRd肺癌和結(jié)腸癌的小鼠模型“令人驚訝地”沒(méi)有顯示出增加的T細(xì)胞浸潤(rùn)或?qū)CB的反應(yīng)。作者評(píng)論說(shuō)，這是“顯著的腫瘤內(nèi)突變多樣性”的結(jié)果。Westcott指出：“毫無(wú)疑問(wèn)，這些腫瘤是MMRd，但它們沒(méi)有反應(yīng)。這是一個(gè)非常有趣的負(fù)面結(jié)果。”

然后，當(dāng)團(tuán)隊(duì)評(píng)估臨床數(shù)據(jù)時(shí)，他們還觀察到，由于腫瘤內(nèi)突變異質(zhì)性導(dǎo)致的突變信號(hào)稀釋，結(jié)腸和胃腫瘤對(duì)ICB治療的敏感性降低。這一發(fā)現(xiàn)表明，識(shí)別個(gè)體腫瘤中信號(hào)強(qiáng)度的水平可以幫助預(yù)測(cè)患者對(duì)ICB的反應(yīng)。Westcott補(bǔ)充道：“通過(guò)研究這種抵抗背后的機(jī)制，我們可以為更有效和個(gè)性化的治療策略的開(kāi)發(fā)鋪平道路。”

腫瘤周圍有克隆性新抗原的免疫細(xì)胞。[凱倫·阿諾特/EMBL-EBI]

ICB通過(guò)阻止免疫檢查點(diǎn)來(lái)發(fā)揮作用——癌細(xì)胞利用這個(gè)信號(hào)來(lái)阻止免疫系統(tǒng)通過(guò)高突變數(shù)量的癌細(xì)胞來(lái)檢測(cè)腫瘤。這些突變可以作為信號(hào)，使免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別和打擊腫瘤。在ICB的背景下，較弱的突變信號(hào)會(huì)導(dǎo)致治療反應(yīng)減弱，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)更難找到和識(shí)別癌細(xì)胞。

EMBL-EBI的研究組長(zhǎng)Isidro Cortes-Ciriano博士解釋說(shuō)：“可以這樣想象，假設(shè)有一群人，每個(gè)人都拿著一個(gè)黃色的手電筒?！比绻總€(gè)人都打開(kāi)他們的手電筒，黃色光束可以從遠(yuǎn)處看到。類似地，腫瘤中具有相同突變的細(xì)胞越多，信號(hào)就越強(qiáng)，觸發(fā)免疫反應(yīng)的可能性就越大。然而，如果人群中的每個(gè)人都拿著不同顏色的手電筒，那么人群發(fā)出的光就不夠清晰，信號(hào)變得混亂。同樣，如果癌細(xì)胞有不同的突變，信號(hào)就難以辨認(rèn)，免疫系統(tǒng)無(wú)法被觸發(fā)，因此ICB無(wú)效?！?/p>

這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)突顯了腫瘤內(nèi)突變異質(zhì)性在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。MIT科克研究所的Tyler Jacks博士表示：“這是一項(xiàng)重要的工作，它為我們理解控制免疫反應(yīng)對(duì)抗癌癥的因素以及為什么某些腫瘤無(wú)法對(duì)免疫激發(fā)療法產(chǎn)生反應(yīng)提供了新的見(jiàn)解?！?/p>

這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)為識(shí)別哪些患者更有可能從ICB治療中受益提供了一種方法，強(qiáng)調(diào)了個(gè)性化治療方法的必要性。Cortes-Ciriano補(bǔ)充道：“我們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)不斷提高，這轉(zhuǎn)化為了更好的患者預(yù)后?！彼€表示：“在過(guò)去的二十年里，癌癥診斷后的生存率顯著提高，這要?dú)w功于先進(jìn)的研究和臨床研究。我們知道每位患者的癌癥都不同，需要個(gè)性化的治療方法。個(gè)性化醫(yī)學(xué)必須考慮到新研究，幫助我們理解為什么癌癥治療對(duì)某些患者有效，而對(duì)其他患者無(wú)效?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity

編輯：王洪

排版：李麗