11月14日，中國科學院上海免疫與感染研究所研究員劉星，聯(lián)合美國哈佛大學教授Judy Lieberman、同濟大學教授張鵬團隊，在《免疫》（Immunity）上，發(fā)表了題為Gasdermin D permeabilization of mitochondrial inner and outer membranes accelerates and enhances pyroptosis的封面文章。該研究首次揭示并報道了GSDMD介導(dǎo)線粒體損傷的分子機制，并進一步闡明了其在細胞焦亡信號放大及增強機體抗感染/抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中的關(guān)鍵作用。

細胞焦亡（pyroptosis）是依賴Gasdermin蛋白家族質(zhì)膜打孔引發(fā)的新型細胞炎性程序性死亡，是機體免疫系統(tǒng)對抗外源病原菌入侵的主要手段之一，亦是近幾年腫瘤免疫治療領(lǐng)域的新熱點。線粒體是細胞死亡、分化、增殖及免疫反應(yīng)的中心樞紐。既往研究報道GSDMD/E介導(dǎo)的細胞焦亡早期伴隨線粒體損傷發(fā)生，但其具體分子機理和作用機制尚未可知。

為探究線粒體在細胞焦亡中的作用，研究人員用脂多糖（LPS）+尼日利亞菌素（Nigericin）處理單核巨噬細胞發(fā)現(xiàn)，在焦亡發(fā)生早期，線粒體會發(fā)生去極化，同時，活化的GSDMD-NT會轉(zhuǎn)位至線粒體并在其膜上成孔，導(dǎo)致線粒體膜通透；進一步通過對線粒體膜電位變化、ROS產(chǎn)生及細胞死亡統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，GSDMD導(dǎo)致的線粒體功能障礙發(fā)生于細胞死亡之前，且線粒體缺陷會顯著降低細胞焦亡誘導(dǎo)。對于相關(guān)機制的進一步研究表明：細胞焦亡早期，GSDMD-NT會首先轉(zhuǎn)位至線粒體，且在細胞膜成孔之前，造成線粒體損傷；該過程依賴心磷脂從線粒體內(nèi)膜（IMM）翻轉(zhuǎn)至外膜（OMM），且不依賴介導(dǎo)細胞凋亡的BAX、BAK蛋白和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔等。體外實驗揭示：GSDMD-NT可直接損傷線粒體，且GSDMD介導(dǎo)的線粒體損傷誘導(dǎo)3’端-5’端的核酸外切酶PNPT1釋放入胞質(zhì)，引發(fā)廣泛的mRNA降解以加重細胞焦亡發(fā)生、放大下游炎性反應(yīng)。此外，該研究還揭示了線粒體損傷增強細胞焦亡誘導(dǎo)的機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

綜上，該研究首次闡釋了細胞焦亡早期GSDMD誘導(dǎo)線粒體損傷的關(guān)鍵分子機制及其在細胞焦亡過程中的關(guān)鍵“不可逆轉(zhuǎn)性”與“信號放大”功能。該研究揭示了一種新型由Gasdermin成孔蛋白介導(dǎo)的線粒體細胞死亡通路，為病原體感染及腫瘤等相關(guān)疾病的預(yù)防/治療提供了新的思路與靶點。

論文鏈接

細胞焦亡發(fā)生早期，GSDMD-NT介導(dǎo)線粒體損傷并放大下游炎癥反應(yīng)及細胞焦亡。

來源：中科院