巨細胞病毒(CMV)是一種常見的β-皰疹病毒，是移植受者最常見的病毒感染之一。對于免疫功能低下的患者，在經(jīng)歷造血干細胞移植或實體器官移植后感染CMV可能會導致移植失敗甚至患者死亡等嚴重后果。

目前，我國移植后難治性CMV感染的患者治療方案較為有限，現(xiàn)有藥物具有潛在嚴重的副作用，也可能會要求患者住院或者導致住院時間延長，因此臨床上迫切需要創(chuàng)新、療效好且安全性高的治療藥物。

近日，澎湃新聞（www.thepaper.cn）從國家藥監(jiān)局獲悉，抗病毒感染領域藥物馬立巴韋片（商品名：抑泰之）正式獲得國家藥監(jiān)局批準，適用于治療造血干細胞移植或實體器官移植后巨細胞病毒感染和/或疾病，且對一種或多種既往治療（更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉）難治（伴或不伴基因型耐藥）的成人患者。

針對移植術后的巨細胞病毒感染相關問題，澎湃新聞采訪了蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科主任、中華醫(yī)學會血液學分會主任委員吳德沛教授和西安交通大學器官移植研究所所長、中華醫(yī)學會器官移植學分會主任委員薛武軍教授。專家表示，移植術后感染的發(fā)生發(fā)展主要取決于病原體、宿主的免疫功能狀態(tài)及抗感染藥物之間的動態(tài)平衡，CMV感染是移植后最嚴重的病毒感染并發(fā)癥，發(fā)生率高達30%-80%。在健康人群中常常為隱匿型感染，但對免疫低下或移植人群來說，會導致彌漫性感染以及嚴重并發(fā)癥。

蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科主任、中華醫(yī)學會血液學分會主任委員吳德沛教授。受訪者 供圖

西安交通大學器官移植研究所所長、中華醫(yī)學會器官移植學分會主任委員薛武軍教授。受訪者供圖

移植治療后巨細胞病毒感染發(fā)生率達30%-80%

巨細胞病毒作為一種人群廣泛感染的皰疹病毒，對造血干細胞移植患者的生命健康構成了嚴重威脅。臨床上，在實體器官移植受者中的發(fā)生率為16%-56%，在造血干細胞移植受者中的發(fā)生率為30%-80%。對于免疫功能低下的患者，CMV感染可能會危及生命。

專家介紹，在經(jīng)歷造血干細胞移植或實體器官移植后，患者不可避免會因應用免疫抑制劑而導致免疫系統(tǒng)抑制。此時，如果發(fā)生CMV感染可能會導致移植失敗等嚴重后果，在極端情況下甚至會導致患者死亡。

薛武軍表示，在移植手術中，抗感染是很多臨床醫(yī)生需要突破的一個重點問題，主要會發(fā)生供體感染、醫(yī)源性感染和多重耐藥感染。對于一臺移植手術來說，抗感染工作不僅僅發(fā)生在手術臺上，而是要形成一個全鏈條式的預防和治療，從獲取供體器官到患者順利出院，每個環(huán)節(jié)都需要開展必要的抗感染工作。

移植相關感染的病原體主要為細菌、病毒、真菌和卡氏肺孢子蟲等。伴隨著造血系統(tǒng)各個細胞移植后數(shù)量和功能的恢復，感染的特點和病原體在不同時期也有所不同。吳德沛表示，“移植相關的病毒感染是臨床上比較棘手的問題，尤其是CMV感染和EB病毒感染，其中CMV感染是最嚴重的病毒感染并發(fā)癥，多發(fā)生于移植后中晚期，感染和再激活是移植后患者生存的不良預后因素，給臨床診治帶來了很大挑戰(zhàn)，包括移植后感染在內(nèi)的并發(fā)癥防治是精準移植的重要環(huán)節(jié)。”

“CMV感染是移植后常見而嚴重的病毒感染，發(fā)生率高達30%-80%。在健康人群中常為隱匿型感染，但對免疫低下或移植人群來說，會導致急慢性感染以及嚴重并發(fā)癥?！眳堑屡嫣岬?，對于異基因移植受者而言，CMV血清學陽性是CMV感染最重要的危險因素，而我國異基因移植患者移植前的血清學陽性率最高可達92%，若不采取預防措施，80%的患者在移植后出現(xiàn)CMV再激活。CMV感染導致的CMV病涉及幾乎所有人體器官系統(tǒng)，可引發(fā)嚴重視網(wǎng)膜炎、間質性肺炎、胃腸道出血、肝炎、胰腺炎等病癥，甚至發(fā)生進行性肺炎，嚴重低氧血癥、彌散性血管內(nèi)凝血和器官衰竭等癥狀而導致患者死亡。

此外，專家表示，CMV感染還可通過影響免疫系統(tǒng)功能而導致其他病原體感染和移植物抗宿主病的發(fā)生風險的增加，從而影響移植患者預后，導致患者住院時間延長和花費增加。

“在腎臟移植手術方面，技術上的難關一是排斥，一個是感染，由于免疫抑制后排斥反應降低，人的抵抗力下降，感染的可能性就提高了。”薛武軍也提到，在腎臟移植手術中，排斥反應和感染是影響移植物長期存活的一對矛盾體。從獲取、保存、修復到移植再到預防排斥的免疫抑制治療等多因素容易引起繼發(fā)感染，腎臟移植需要全鏈條的預防，臨床一直在追求的就是最低的排斥和最低的感染發(fā)生率。

“精準移植”強調移植治療要精準化、個體化

目前，治療移植后CMV感染的現(xiàn)有方案可能存在潛在的嚴重副反應，也可能無法充分抑制病毒復制?！澳壳耙痪€藥物的作用靶點均為DNA聚合酶，容易發(fā)生交叉耐藥，并且由于給藥方式的原因，現(xiàn)有治療方案往往需要患者住院治療或延長住院時間。”吳德沛說。

目前臨床上現(xiàn)有的針對CMV病毒感染治療方案并不能滿足所有患者的需求，部分患者在接受合理的抗CMV治療2周后，病毒載量維持不變或上升，伴或不伴有CMV病的癥狀體征，沒有改善或者持續(xù)進展。難治復發(fā)CMV患者在臨床中存在諸多未被滿足的需求，首先是療效性方面，這部分患者經(jīng)傳統(tǒng)藥物規(guī)范治療后，往往病毒載量或臨床癥狀改善不佳，面臨疾病進展風險，其次是安全性方面，常用的一線抗CMV藥物存在骨髓抑制、腎毒性、電解質紊亂等不良反應，影響了患者的藥物使用。

近日，馬立巴韋片正式獲得國家藥監(jiān)局批準，適用于治療造血干細胞移植或實體器官移植后巨細胞病毒感染和/或疾病，且對一種或多種既往治療（更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉）難治（伴或不伴基因型耐藥）的成人患者。吳德沛表示，馬立巴韋片是全球首個，且目前唯一一個靶向并抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒制劑，它的獲批將為中國難治性（伴或不伴耐藥）CMV感染或疾病的移植患者提供一種全新的口服治療選擇。

吳德沛介紹，一項Ⅲ期臨床研究顯示，在伴或不伴耐藥的難治性CMV感染患者中，馬立巴韋治療8周時的CMV病毒血癥清除率高于常規(guī)治療組2倍以上（55.7% vs. 23.9%）。骨髓抑制和腎毒性發(fā)生風險較常規(guī)治療組更低。

“在腎移植的圍手術期內(nèi)，巨細胞病毒感染就是一種非常普遍的感染，需要采取移植前篩查、移植后通過口服藥物進行預防等一系列方式降低感染風險, 但仍然有部分患者會發(fā)生感染, 一旦發(fā)現(xiàn)CMV感染要及時治療。”薛武軍表示。

此外，在吳德沛看來，創(chuàng)新高效檢測新技術，研發(fā)新型藥物，檢測病毒攜帶情況等有助于感染的早期發(fā)現(xiàn)和預防，抗感染療效的動態(tài)評估，也有助于難治耐藥患者的有效治療和藥物毒副反應的減少。

吳德沛強調，骨髓移植要“精準移植”。“造血干細胞移植中的精準移植的概念其核心是精準二字，具體內(nèi)容隨著研究的發(fā)展與時俱進、不斷創(chuàng)新?！本珳室浦驳囊筘灤┮浦踩^程，結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學檢查，從本病的評估、移植前預處理到供體選擇和細胞輸注，再到移植后維持治療、復發(fā)和并發(fā)癥防治等等。每一個環(huán)節(jié)都強調精準化、個體化，以求獲得最大的療效和最小的副反應，制定最合適每一個患者的全程管理策略。

薛武軍也表示，當前的移植治療要采取個體精準化的免疫抑制治療?！懊總€患者有不同的代謝特征，我們還要監(jiān)測腎臟功能、其他檢測指標，更重要的還有用藥的藥物濃度，根據(jù)用藥的濃度和腎臟功能動態(tài)的觀察和調整具體用藥的劑量。只這樣才能既預防排斥反應，也不會因免疫力低下而導致感染，以及引起藥物毒副作用?！毖ξ滠娬f。

來源：澎湃新聞