癌細胞生存之道：KRAB鋅指蛋白揭示新的治療途徑
瑞士聯邦理工學院（EPFL）Didier Trono團隊的研究人員發(fā)現了癌細胞采用的一種關鍵生存策略?？茖W家們識別出一組蛋白質，稱為KRAB鋅指蛋白（KZFPs），這些蛋白質幫助癌細胞保持基因穩(wěn)定性，避免免疫系統的檢測。
研究結果發(fā)表在《癌癥研究》雜志上，文章標題為《A cluster of evolutionarily recent KRAB zinc finger proteins protects cancer cells from replicative stress-induced immunogenic inflammation.》。
研究人員寫道：“異染色質的喪失和基因不穩(wěn)定性通過促進克隆多樣性增強了癌癥進展，然而，不受控制的復制應激導致有絲分裂災難和促進免疫排斥的炎癥反應。”他們在擴散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中識別到一簇新近進化的KRAB鋅指蛋白的上調與預后不佳、增加的拷貝數變異以及腫瘤微環(huán)境的改變有關。
該研究由Didier Trono團隊的科學家Filipe Martins領導，揭示了一組靈長類動物特有的KRAB鋅指蛋白與擴散性大B細胞淋巴瘤的預后之間的相關性。研究人員利用先進的細胞培養(yǎng)技術、通過短發(fā)夾RNA（shRNAs）進行基因操作以及基因組分析方法觀察了從不同類型的癌癥中提取的腫瘤細胞中去除兩種特定KZFPs的影響。
在擴散性大B細胞淋巴瘤細胞中去除ZNF587和ZNF417導致細胞過程顯著紊亂。這些蛋白質的喪失導致異染色質的重新分布，產生復制應激，即DNA復制受阻，可以減緩或停滯細胞分裂。
EPFL教授Didier Trono解釋說：“我們的研究顯示，KZFPs在轉座元件（TE）的調控和異染色質的維持在癌癥中也是至關重要的，這使我們發(fā)現了KZFPs的新功能，在癌癥研究中由于它們的年輕進化年齡和被認為是冗余的原因而被忽視?！彼a充道：“四分之三的KZFP基因僅限于靈長類動物，挑戰(zhàn)了傳統觀念，即蛋白質越保守，對于癌癥發(fā)展就越至關重要。我們的發(fā)現表明，KZFPs不僅調節(jié)基因表達，還參與DNA復制和基因穩(wěn)定性，這可以影響癌細胞的遺傳多樣性和亞克隆群體的發(fā)生，從而發(fā)揮促癌作用?！?/p>
Filipe Martins補充說：“由于它們的上調導致的TE的DNA損傷和‘病毒模擬’導致了體外的細胞內炎癥途徑的激活?！彼a充說：“迄今為止，這些現象僅在化療藥物或細胞酶的耗盡中才能看到。因此，靶向轉錄因子有望產生潛在的免疫原性化療效應?！?/p>
研究結果表明，癌細胞可能利用這些蛋白質來掩蓋它們對免疫監(jiān)視的可見性。Trono教授表示：“這是一個真正的概念性突破。轉座元件，大多數人認為只是基因威脅，被揭示為對表觀遺傳控制喪失的哨兵，它們的KZFPs調節(jié)因子被癌細胞利用以逃避這種監(jiān)視?！?/p>
這些發(fā)現還為擴散性大B細胞淋巴瘤的潛在新治療靶點鋪平了道路。Trono教授說：“這一發(fā)現立即指向了這種疾病的新療法。我們目前正在籌集資金，成立一個大型聯合體，包括EPFL的幾個團隊以及來自斯坦福、居里研究所、康奈爾大學、范安德爾研究所和倫敦巴特研究所的其他團隊，并且我們還在努力啟動一家初創(chuàng)公司?！?/p>
編輯：王洪
排版：李麗
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