2 月 21 日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了用于難治轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的實(shí)驗(yàn)藥物 Sacituzumab govitecan 最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與三陰性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Sacituzumab govitecan 的治療效果顯著好于預(yù)期。

“患有轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的患者，具有侵襲性腫瘤生物學(xué)特征，而有效的治療選擇卻十分有限，”該研究的首席研究員，美國(guó)麻省總醫(yī)院（MGH）癌癥中心的醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士 Aditya Bardia 說(shuō)道，“標(biāo)準(zhǔn)化療有著相當(dāng)大的毒性，并且治療反應(yīng)率十分低，這也突出了對(duì)更好治療藥物的需求?！?/p>

（來(lái)源：NEJM）

“我們的研究結(jié)果表明，sacituzumab govitecan 是一種抗轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的活性藥物，與其他治療無(wú)交叉耐藥，具有可控的安全性，因此代表了一種潛在的新型治療范例?！盉ardia 說(shuō)。

▍新型智能藥物

Sacituzumab govitecan 是一款新穎的全球首創(chuàng)（first-in-class）抗體偶聯(lián)藥物，由抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域領(lǐng)先的生物制藥公司 Immunomedics 開(kāi)發(fā)。

Sacituzumab govitecan 作為一種抗體-藥物偶聯(lián)物，是由抗乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì) TROP- 2 單抗和化療藥物（伊立替康）SN-38 融合組成。TROP- 2 是一種細(xì)胞表面受體，在包括乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌在內(nèi)的許多腫瘤組織中均有過(guò)度表達(dá)，而在人類(lèi)正常組織中幾乎沒(méi)有表達(dá)。

圖 | 抗體-藥物偶聯(lián)物（來(lái)源：Wilex）

這種偶聯(lián)藥物能夠通過(guò)抗體與大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞上表達(dá)的 TROP-2 抗原結(jié)合，將化療藥物直接遞送至腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中。這種設(shè)計(jì)巧妙的智能藥物，還能夠?qū)⑺幬镞f送到不表達(dá) Trop-2 的腫瘤細(xì)胞附近，從而降低以往系統(tǒng)性給藥所帶來(lái)的毒性作用。

2016 年，美國(guó)食品和藥物管理局授予 Sacituzumab govitecan“突破性治療”稱(chēng)號(hào)。

基于 Sacituzumab govitecan 臨床 1/2 期良好的研究數(shù)據(jù)，2018 年 7 月美國(guó) FDA 已接受了 Sacituzumab govitecan 用于此前至少接受兩次治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）治療的生物制品上市申請(qǐng)（BLA），并給予其優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定。

在?NEJM?發(fā)表的論文中，麻省總醫(yī)院的研究人員主導(dǎo)了一項(xiàng)針對(duì)幾種類(lèi)型晚期按照藥物治療的大型開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，作為整個(gè)臨床試驗(yàn)其中的一部分，研究人員招募了 108 例三陰性乳腺癌患者，他們?cè)?2013 年 6 月至 2017 年 2 月期間已經(jīng)接受過(guò)兩種或兩種以上的治療方案。

當(dāng)患者開(kāi)始第三或第四次治療方案時(shí)，治療產(chǎn)生反應(yīng)的可能性很低。然而，Sacituzumab govitecan 在預(yù)治療患者中產(chǎn)生的反應(yīng)率比其他標(biāo)準(zhǔn)療法預(yù)期的效果更好?？傮w而言，用 sacituzumab govitecan 治療 33％的患者產(chǎn)生治療反應(yīng)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 7.7 個(gè)月; 中位總生存期為 13 個(gè)月。（該試驗(yàn)僅測(cè)試了 sacituzumab govitecan，另外一項(xiàng)正在進(jìn)行中的隨機(jī) 2/3 期臨床試驗(yàn)比較了 sacituzumab govitecan 與其他藥物的效果）。

“我們發(fā)現(xiàn)這種藥物會(huì)使腫瘤顯著縮小，與其他常用于治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的藥物相比，癌癥需要更長(zhǎng)時(shí)間才能進(jìn)展，”研究論文的資深作者，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、紐約長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院腫瘤醫(yī)師 Kevin Kalinsky 說(shuō)，“九名長(zhǎng)期應(yīng)答者在一年多的時(shí)間內(nèi)沒(méi)有疾病進(jìn)展。”

“腫瘤縮小對(duì)患者的生活質(zhì)量非常有意義，”Kalinsky 補(bǔ)充道，“當(dāng)腫瘤縮小時(shí)，患者更容易出現(xiàn)癥狀改善，比如疼痛?！?/p>

此外，該藥物的副反應(yīng)在先前使用化學(xué)療法或免疫療法治療的患者中均有出現(xiàn)，主要包括惡心、腹瀉和可控的中性粒細(xì)胞減少等，只有 3％的患者因不良事件不得不停止服用該藥，并且沒(méi)有觀察到比標(biāo)準(zhǔn)化療所見(jiàn)的更嚴(yán)重的毒性。

“很重要的是，這種藥物不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變，”Kalinsky 說(shuō)?！吧窠?jīng)病變可能使患者自己穿衣、甚至走路都很困難。因?yàn)椴粫?huì)產(chǎn)生神經(jīng)病變作為副作用，所以采取更加積極的治療是值得期待的。

圖 | Kevin Kalinsky（來(lái)源：CUIMC）

只要患者能夠從治療中獲益，就可以繼續(xù)服用該藥物。截至 2017 年 12 月，仍有 8 人繼續(xù)服用該藥物。

“我們很高興能夠參與這種新藥的早期開(kāi)發(fā)，我們希望這將改變轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的治療范例?！奔~約長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院血液學(xué)/腫瘤學(xué)主任 Gary Schwartz 博士說(shuō)。該藥物還在其他類(lèi)型的乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中進(jìn)行測(cè)試。

“轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的需求未得到滿(mǎn)足，我們發(fā)現(xiàn)這種新療法可使腫瘤明顯縮小?！盞alinsky 說(shuō)，“使用這種智能藥物，我們可以提供更高劑量的有效載荷，因?yàn)槲覀儗⑺苯铀偷桨┘?xì)胞。”

Kalinsky 補(bǔ)充道，“我認(rèn)為這種藥物有可能改變實(shí)踐，因?yàn)閿?shù)據(jù)看起來(lái)非常引人注目，即使試驗(yàn)中患者數(shù)量相對(duì)較少?！?/p>

此外，研究人員目前正在美國(guó)和歐洲招募一項(xiàng)隨機(jī)的 3 期臨床試驗(yàn)（ASCENT），用于進(jìn)一步分析 sacituzumab govitecan 治療抗性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的效果。

▍三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體 (Her-2) 蛋白檢測(cè)呈陰性的癌癥，是一種雌激素受體、孕激素受體都沒(méi)有表達(dá)的特殊免疫組織化學(xué)亞型乳腺癌，在所有乳腺癌中占 10-20％。這意味著，內(nèi)分泌治療和針對(duì) Her-2 的靶向治療對(duì)這種癌癥統(tǒng)統(tǒng)不管用。

（來(lái)源：medical news today）

同時(shí)，三陰性乳腺癌的三個(gè)特征使它們較一般乳腺癌相比，更不易于被治療。

一是三陰性乳腺癌被普遍認(rèn)為比其他類(lèi)型的乳腺癌更具攻擊性且預(yù)后更差，這主要是因?yàn)橹委熑幮匀橄侔┑陌邢蛩幬镙^少。而之前的一些研究也曾表明，三陰性乳腺癌更容易擴(kuò)散，治療后復(fù)發(fā)的可能性也更大。

二是三陰性乳腺癌往往比其他類(lèi)型的乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)更高。乳腺癌組織學(xué)分級(jí)主要從：腺管形成的程度、細(xì)胞核的多形性、核分裂計(jì)數(shù) 3 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，等級(jí)越高，癌細(xì)胞的外觀和生長(zhǎng)模式就越像正常，健康的乳腺細(xì)胞。在 1 至 3 的范圍內(nèi)，三陰性乳腺癌通常為 3 級(jí)。

三是三陰性乳腺癌大部分是基底細(xì)胞樣乳腺癌?；准?xì)胞樣乳腺癌（BLBC）是指具有基底細(xì)胞基因表型并且伴有不同程度地表達(dá)基底細(xì)胞角蛋白和（或）肌上皮標(biāo)志物的乳腺癌，其具有獨(dú)特的基因表型和形態(tài)特點(diǎn)。BLBC 在年輕患者中常見(jiàn)，并且極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。但并非所有基底樣乳腺癌都是三陰性，也并非所有三陰性乳腺癌都是基底細(xì)胞樣乳腺癌。

（來(lái)源：CUIMC）

三陰性乳腺癌的易發(fā)人群為絕經(jīng)前年輕女性，尤其是非洲裔美國(guó)女性和西班牙裔女性更容易診斷出三陰性乳腺癌，亞洲女性和非西班牙裔白人女性被診斷患有此類(lèi)癌癥的可能性較小。

在 2009 年，一項(xiàng)針對(duì) 187 名三陰性乳腺癌患者的病例對(duì)照研究表明，口服避孕藥 (OCs) 超過(guò)一年的女性，患三陰性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比口服避孕藥少于一年或從不服用的女性高 2.5 倍。

現(xiàn)階段，三陰性乳腺癌的治療方法通常分為傳統(tǒng)治療手段和新型靶向治療。傳統(tǒng)治療手段則包括外科手術(shù)治療、放射療法和化學(xué)療法等方法組合來(lái)進(jìn)行治療。手術(shù)治療是乳腺癌的主要治療手段之一；放射治療是治療乳腺癌的主要組成部份，是局部治療手段之一，但是目前常用的放療設(shè)施較難達(dá)到“完全殺滅”腫瘤的目的，效果較手術(shù)遜色；而全身化療則一般是在乳腺癌發(fā)展到大于 1cm，在臨床上可觸及腫塊時(shí)，其目的就是根除機(jī)體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞以提高外科手術(shù)的治愈率。

而新型靶向治療中最有名的莫過(guò)于 PARP 抑制劑了，PARP 抑制劑是一種能夠影響癌細(xì)胞的自我復(fù)制方式的醫(yī)學(xué)用劑。主要是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞 DNA 損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類(lèi)藥物化療的療效。如 olaparib 和 talazoparib 等靶向治療藥物，已被批準(zhǔn)用于治療 BRCA1 或 BRCA2 突變患者的晚期 HER2 陰性乳腺癌。

我們也期待，這種全新的“智能藥物“”，能夠?yàn)檗D(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌女性患者帶來(lái)希望。

來(lái)源：麻省理工中文評(píng)論