免疫系統(tǒng)的一個核心組成部分是酶環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS），它充當守衛(wèi)，檢測到外來的DNA并啟動免疫反應(yīng)。如果cGAS沒有得到適當?shù)恼{(diào)節(jié)，它將錯誤地攻擊身體自身的組織，導(dǎo)致自身免疫性疾病。先前的研究尚未完全揭示cGAS如何不會誤與細胞自身的DNA相互作用?，F(xiàn)在，由洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的一項針對小鼠的研究揭示了cGAS如何受到調(diào)控，特別是在細胞分裂的關(guān)鍵階段，即有絲分裂期。

先前的研究對這個過程了解甚少。在細胞分裂—有絲分裂—期間，保護細胞核的核膜會分解，而cGAS會迅速轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)。在那里，它會附著在核小體上，并被另一種叫做BAF的蛋白覆蓋。所有這些都確保了cGAS保持不活躍并固定在原地，不會誤與細胞自身的DNA相互作用。

這項新研究發(fā)表在《自然》雜志上，題為“CRL5-SPSB3泛素連接酶靶向細胞核cGAS進行降解”，闡明了cGAS在細胞核中是如何被選擇性地降解，從而防止其錯誤地對細胞自身的DNA做出反應(yīng)。

研究人員寫道：“在細胞核內(nèi)，與核小體的錨定和與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白的競爭共同阻止了cGAS被基因組DNA激活。”然而，核內(nèi)cGAS的命運及其在細胞生理學(xué)中的作用仍然不清楚。在這項研究中，我們展示了泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）在有絲分裂中降解細胞核cGAS。

利用先進的成像和分子技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這一過程是由一個叫做CRL5-SPSB3的蛋白復(fù)合物介導(dǎo)的，它識別cGAS中的特定基序，并在細胞核內(nèi)標記它以進行降解。然后，研究人員利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細胞生物學(xué)，以原子水平可視化了cGAS與蛋白復(fù)合物之間的相互作用。

CRL5-SPSB3向cGAS添加一種叫做泛素的蛋白質(zhì)。cGAS的泛素化也標志著它的被降解，從而在入侵者的威脅被消除后有效地使這個哨兵失去活性。通過闡明cGAS-SPSB3復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，這項研究描繪了cGAS在細胞核內(nèi)是如何受調(diào)控的。

這些新發(fā)現(xiàn)將幫助科學(xué)家探索治療免疫系統(tǒng)過度活躍的疾病（如自身免疫性疾?。┗蛎庖呦到y(tǒng)不足的疾病（如慢性感染或癌癥）的新策略。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07112-w

編輯：周敏

排版：李麗