基因治療一直以其一次性干預(yù)并產(chǎn)生終身效果的特點而聞名，這是一種全有或全無的治療方式。然而，MeiraGTx正在打破這一傳統(tǒng)觀念，開發(fā)一種可以通過簡單的藥丸每日調(diào)節(jié)的基因治療技術(shù)，這種技術(shù)名為核糖開關(guān)技術(shù)，旨在通過口服小分子精確、劑量響應(yīng)性地控制基因表達。

核糖開關(guān)技術(shù)只是MeiraGTx在基因治療領(lǐng)域的一部分工作。該公司還擁有優(yōu)化腺相關(guān)病毒（AAV）載體和設(shè)計啟動子序列的技術(shù)。此外，MeiraGTx還建立了內(nèi)部開發(fā)的制造平臺和多個生產(chǎn)設(shè)施，并有多項基因治療項目處于后期臨床試驗階段。

最近幾個月，MeiraGTx報告了多項商業(yè)成功。例如，該公司與強生制藥公司簽訂了一項價值4.15億美元的資產(chǎn)購買協(xié)議，涉及用于治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的botaretigene sparoparvovec（bota-vec）。盡管MeiraGTx尚未實現(xiàn)盈利，但公司擁有的現(xiàn)金足以支持其運營至2026年。

MeiraGTx在載體優(yōu)化方面的程度使其區(qū)別于其他基因治療開發(fā)者。其基因治療平臺通過優(yōu)化衣殼和啟動子，建立了包含對不同組織具有更高嗜性的衣殼的廣泛專有庫，從而深入了解啟動子及特定基因在特定細胞中的表達方式。

通過對衣殼進行細微的改變，MeiraGTx能夠影響基因傳遞的效率。同樣，通過優(yōu)化啟動子，公司的科學(xué)家們可以影響表達水平，例如限制某些細胞類型的表達。

幾年前，公司啟動了AI驅(qū)動的體內(nèi)克隆，這一技術(shù)幫助識別“小而強且特異性的啟動子和控制元素，”MeiraGTx的CEO Alexandria “Zandy” Forbes博士說道。Forbes聲稱，這些庫使MeiraGTx能夠優(yōu)化任何病毒載體，使其效能比原版提高至多三倍。公司還通過從人類干細胞衍生的類器官中測試其衣殼和啟動子，以確保載體針對人類的效力得到優(yōu)化。

廣泛的研發(fā)管線 MeiraGTx通過合作伙伴關(guān)系和第三方的許可權(quán)利開發(fā)其研發(fā)管線，采用了一種“無指示性”的方式。公司最初專注于眼部產(chǎn)品，與倫敦的Moorfields眼科醫(yī)院和倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）合作?！癠CL擁有一個非常強大的視網(wǎng)膜類器官團隊，”Forbes指出。由UCL衍生公司Athena Vision開發(fā)的技術(shù)已成為MeiraGTx眼科項目的一部分。

“針對X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的基因治療是我們在從實際失明患者的干細胞中制造的人類視網(wǎng)膜類器官中測試的第一個產(chǎn)品之一，”Forbes說?！八辜毎墓δ苋缤瑳]有突變一樣?！痹摦a(chǎn)品最近完成了III期臨床試驗。

MeiraGTx還專注于開發(fā)不需要大劑量全身給藥的免疫基因治療。公司認為局部給藥可以用很小的劑量改變組織功能，或者在帕金森病的情況下，重塑大腦，從而最大程度地降低安全風(fēng)險和降低成本。

MeiraGTx的后期臨床項目包括一種針對帕金森病的基因治療、另一種用于唾液腺病的基因治療以及與強生合作的項目。多項針對遺傳性視網(wǎng)膜疾病的項目處于II期臨床試驗階段，還有一些適應(yīng)癥的候選產(chǎn)品處于IND（新藥臨床試驗申請）階段。

基因表達調(diào)控 “Forbes回憶道：“當我們創(chuàng)立公司時，我們看到基因治療技術(shù)中有一個非常大的缺口。”這個缺口就是在基因遞送到患者體內(nèi)后，無法輕松控制基因表達。為填補這一缺口，公司“設(shè)計了一種基于RNA結(jié)構(gòu)的平臺技術(shù)，”Forbes說?！癧它]使我們能夠通過口服小分子完全精確地控制體內(nèi)任何肽或蛋白質(zhì)的遞送?！?/p>

這一平臺技術(shù)名為Riboswitch，已經(jīng)實現(xiàn)了多種抗體、肽和激素的遞送，包括促紅細胞生成素、甲狀旁腺激素、生長激素、類似胰高血糖素肽-1（GLP-1）、胃抑制多肽（GIP）以及多種腸肽和組合。

“Forbes表示：“我們能夠通過藥丸遞送任何肽、激素或抗體，這解決了我們在廣泛使用腸肽治療代謝問題時遇到的許多（如果不是全部）問題，如療效、耐受性、肌肉流失和脂肪再生，以及生產(chǎn)大量肽的制造負擔?！?/p>

制造能力 制造在許多方面是公司的核心。認識到基因治療缺乏廣泛可用和高效的制造工藝，MeiraGTx從一開始就建立了自己的制造能力?！拔覀儸F(xiàn)在擁有一種專有工藝，可以在兩到三個月內(nèi)將AAV載體適配到GMP工藝，”Forbes指出。她預(yù)測這一時間框架將縮短到幾周。

公司擁有兩個靈活且可擴展的病毒載體設(shè)施，能夠在整個開發(fā)過程中提供適當?shù)漠a(chǎn)品量，從I期臨床試驗到商業(yè)化，使用相同的細胞和工藝。

“因為我們是強生的商業(yè)制造商，我們還建立了自己的質(zhì)量控制設(shè)施，所以我們可以對批次進行放行和穩(wěn)定性測試，”Forbes說?！拔覀冞@樣做不是因為我們想要，而是因為當前的CDMO（合同開發(fā)和制造組織）無法提供快速、高質(zhì)量的測試?！?/p>

這意味著公司可以從生產(chǎn)IND（新藥臨床試驗申請）量到商業(yè)量，而無需在過程中進行大的變更。此外，在MeiraGTx啟動其第一個控制性研究（針對口干癥）之前與FDA的對話中，“我們能夠在三周內(nèi)回答有關(guān)檢測的問題?！?/p>

“擁有這些內(nèi)部能力，”Forbes指出，“可以在任何一個產(chǎn)品的開發(fā)時間線上節(jié)省兩到三年，甚至四年?！?/p>

未來計劃 MeiraGTx的Riboswitch技術(shù)超越了基因治療，應(yīng)用于新興的短效激動劑作為藥物的領(lǐng)域。Forbes承認：“這是我們未曾預(yù)料到的‘頓悟’時刻?！贝蠖鄶?shù)藥物是抑制劑，但激動劑——如GLP-1和GIP——是短效的?！爸挥猩贁?shù)幾種被轉(zhuǎn)化為藥物。”

Forbes建議，與其不斷向體內(nèi)灌注基因產(chǎn)物，不如遞送短效激動劑，這種方法“顯著提高了療效和耐受性?！崩?，F(xiàn)orbes說，通過藥丸打開嵌合抗原受體（CAR）在CAR T細胞中的開關(guān)，其療效比批準的抗CD-19藥物提高了四倍，“并對安全性和持久性具有重要意義?！?/p>

代謝是公司未來的一個重點領(lǐng)域。Forbes表示，可能通過注射DNA模板來實現(xiàn)GLP-1或GIP的遞送，然后通過每日服用藥丸來精確控制肽的生產(chǎn)時間和水平。她補充說，MeiraGTx已經(jīng)開發(fā)出一種靶向肌生成抑制素的肽，并“積極增強肌肉?！保∪饬魇钱斍芭鷾实腉LP-1療法的一個顯著缺點。）公司還致力于解決脂肪再生的問題。

Forbes指出，MeiraGTx的宏大目標伴隨著巨大的挑戰(zhàn)——其中最大的挑戰(zhàn)，正如她所強調(diào)的，是“找到一支與我們現(xiàn)有團隊一樣優(yōu)秀的員工隊伍。”

編輯：王洪

排版：李麗