“該發(fā)現(xiàn)不僅突破了傳統(tǒng)阿爾茨海默病診斷標志物的局限性，還顯著提高了診斷的準確度。此外，這些新發(fā)現(xiàn)的生物標志物不僅限于腦脊液研究，還可能在血液檢測中展現(xiàn)出同樣的診斷潛力。”

復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團隊聯(lián)合復旦大學類腦智能科學與技術研究院的馮建峰/程煒團隊發(fā)現(xiàn)了對阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）診斷和預測具有重要價值的新型生物標志物——YWHAG，它在識別生物學定義的AD和臨床診斷的AD癡呆時的準確度分別高達96.9%和85.7%。當?shù)貢r間2024年7月10日，該研究在線發(fā)表于《自然-人類行為》（Nature Human Behaviour）上。

阿爾茨海默病是一種起病隱匿、呈進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征主要為認知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退。據(jù)美國阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer’s Association）數(shù)據(jù)，全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病和其他癡呆癥。因發(fā)病機制未明，阿爾茨海默病被認為是“研發(fā)黑洞”。

當?shù)貢r間2023年7月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）完全批準日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默病新藥Leqembi上市，它也成為20年來首款獲FDA批準上市的阿爾茨海默病新藥。當?shù)貢r間2024年7月2日，美國藥企禮來（LLY.US）的阿爾茨海默病新藥Kisunla獲FDA批準上市。兩款新藥均用于早期阿爾茨海默病患者，這也讓早期診斷成為關鍵。

由于兩種靶向藥物的獲批，以及阿爾茨海默病生物標記物研究的進展，美國阿爾茨海默病協(xié)會和美國國家衰老研究所在當?shù)貢r間2024年6月27日更新了《阿爾茨海默病診斷和分期的修訂標準（2024年）》（以下簡稱“新標準”），它將阿爾茨海默病定義為一種生物衰老過程，在無癥狀時，人們就已經(jīng)出現(xiàn)阿爾茨海默病神經(jīng)病理變化，這些變化可以通過生物標記物檢測出來。因此，新標準認為不能僅憑臨床表現(xiàn)診斷阿爾茨海默病，要通過生物標記物來確診。

郁金泰告訴澎湃科技，通過臨床表現(xiàn)診斷阿爾茨海默病即基于患者的認知功能下降和行為改變，結合臨床評估、神經(jīng)心理測試和影像學檢查等來定義該疾病。這種診斷通常在病情進展到中晚期時進行，主要依賴于癥狀和體征。而通過生物標記物來診斷阿爾茨海默病是指基于腦組織的病理特征來診斷該疾病，即β-淀粉樣蛋白病理和tau病理的存在，這些病理變化可以通過活檢、PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像或腦脊液（CSF）生物標志物檢測來評估，是目前公認的診斷標準。這種定義更加依賴于明確的生物學特征，使得診斷更加客觀和精準。

新標準將β-淀粉樣蛋白病理和tau病理歸類為阿爾茨海默病神經(jīng)病理變化的核心生物標記物，除此之外，阿爾茨海默病的生物標記物還包括疾病發(fā)展過程中的非核心生物標記物，如炎癥標記物、免疫激活生物標記物等；與非阿爾茨海默病共有的常見病理標記物，如腦血管疾病、神經(jīng)元α-突觸核蛋白疾病生物標記物等。

郁金泰團隊發(fā)現(xiàn)了一種新的生物標記物。其研究共納入707名參與者，包括認知正常、輕度認知障礙和阿爾茨海默病的人。通過對SomaScan平臺（美國Somalogic公司研發(fā)的蛋白質(zhì)生物標志物檢測平臺，通過高通量分析生物樣品中蛋白質(zhì)濃度變化來監(jiān)測健康和疾?。z測的腦脊液蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)進行深入分析挖掘，研究團隊在6361個蛋白質(zhì)中篩選出對阿爾茨海默病生物學診斷最重要的四個生物標志物：YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR蛋白，以及對阿爾茨海默病臨床診斷最重要的五個生物標志物：ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1蛋白。

YWHAG在識別生物學定義的阿爾茨海默病和臨床診斷的阿爾茨海默病癡呆時表現(xiàn)最佳，準確度分別達96.9%和85.7%。使用前述四個和五個蛋白分別組成的組合可將診斷準確性提高到98.7%和97.5%。YWHAG、SMOC1、TMOD2和兩種蛋白組合的卓越性能不僅在獨立的外部隊列中得到了驗證，而且在區(qū)分尸檢病理證實的阿爾茨海默病與非阿爾茨海默病時也得到了驗證，甚至優(yōu)于經(jīng)典的阿爾茨海默病腦脊液核心標志物（Aβ42、p-tau181、t-tau）以及這三種經(jīng)典標志物的組合。除了卓越的診斷效能，它們在預測阿爾茨海默病臨床進展方面也表現(xiàn)良好，與阿爾茨海默病核心病理和認知能力下降密切相關。

郁金泰向澎湃科技解釋，YWHAG是一種14-3-3蛋白家族成員，也稱為14-3-3 gamma。YWHAG蛋白可參與調(diào)節(jié)細胞周期、信號傳導和代謝等多種細胞過程。YWHAG在阿爾茨海默病患者的腦脊液中表現(xiàn)出顯著的表達變化，其異常表達與神經(jīng)退行性變和病理變化相關，通過檢測YWHAG的變化，可以反映出阿爾茨海默病病理過程中的神經(jīng)元損傷和細胞信號通路改變，有助于早期檢測和診斷阿爾茨海默病。

據(jù)郁金泰介紹，檢測YWHAG蛋白的方法包括：酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA），即使用特異性抗體檢測YWHAG蛋白，定量分析其在血漿或血清中的水平；質(zhì)譜分析（LC-MS），即通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術對YWHAG蛋白進行精確檢測；免疫印跡（Western blot），即使用抗體對YWHAG進行特異性檢測，評估其表達水平；以及SOMAscan，這是一種蛋白質(zhì)組學技術，利用適體（DNA或RNA寡聚體）進行蛋白質(zhì)檢測，能夠高通量、高靈敏度地檢測包括YWHAG在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)。

郁金泰團隊認為，此次研究成果不僅為阿爾茨海默病的早期診斷和疾病預測提供了全新的生物標志物，更在臨床應用和未來研究方面展現(xiàn)了廣闊的前景。該發(fā)現(xiàn)不僅突破了傳統(tǒng)阿爾茨海默病診斷標志物的局限性，還顯著提高了診斷的準確度。此外，這些新發(fā)現(xiàn)的生物標志物不僅限于腦脊液研究，還可能在血液檢測中展現(xiàn)出同樣的診斷潛力。據(jù)悉，相關的血液YWHAG研究已經(jīng)在進行中，相關成果已申請專利。研究團隊表示，這預示著更加便捷、非侵入性的阿爾茨海默病診斷方法或許將在不久的將來成為現(xiàn)實。

新標準特別提到，近年來阿爾茨海默病診斷領域最重要的進展是血液標志物（BBM）的發(fā)展，其中一些（不是全部）檢測方法表現(xiàn)出準確的診斷性能，這使得阿爾茨海默病的生物學診斷更易獲取，并有望徹底改變臨床護理和研究。該領域目前正處于過渡階段，在此期間，血液標志物正在與傳統(tǒng)的腦脊液和PET生物標志物相結合進行診斷。

參考資料：

1.https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13859

2.https://www.nature.com/articles/s41562-024-01924-6

來源：澎湃新聞