巨噬細胞是白細胞的一種，在保護我們免受感染和癌癥等微小威脅方面發(fā)揮著關鍵作用。這些細胞不斷巡邏體內(nèi)組織，吞噬病原體、碎片、死亡細胞和癌細胞。為此，它們會掃描“吞噬我”信號，如IgG抗體。至關重要的是，巡邏的巨噬細胞必須忽略健康細胞，否則可能引發(fā)自身免疫反應。

為了理解巨噬細胞如何選擇何時何物進行吞噬，加州大學圣塔芭芭拉分校（UCSB）的研究人員進行了一項體外研究。他們通過編程讓這些免疫細胞對光作出反應，從而研究巨噬細胞與癌細胞接觸后食欲的變化。研究發(fā)現(xiàn)，通過“開胃菜”可以使巨噬細胞在下一次接觸到IgG標記的人類癌細胞時食欲大增。正如分子、細胞和發(fā)育生物學系助理教授Meghan Morrissey博士所說，“我們發(fā)現(xiàn)給巨噬細胞開胃菜會讓它們對下一餐更加饑餓?！?/p>

研究團隊認為，這一發(fā)現(xiàn)可能為提高利用巨噬細胞對抗癌癥的免疫療法效果提供了一種新途徑。研究結果也為“訓練免疫”提供了更復雜的解釋，這是一種最近才被科學家們認可的先天免疫系統(tǒng)的記憶形式。

Morrissey是研究人員在《發(fā)育細胞》上發(fā)表的論文《Fc受體激活先前的巨噬細胞通過長期和短期機制對IgG的敏感性增加》的資深作者。在報告中，團隊總結道：“我們的研究表明，IgG能夠使巨噬細胞在吞噬作用方面的能力得到提升，這表明在初次劑量后的治療抗體可能變得更為有效?！?/p>

在監(jiān)測身體時，巨噬細胞通過其他免疫細胞標記的IgG抗體來偵查細胞和碎片。這些抗體作為“吞噬我”信號，通過嵌入細胞膜中的Fc受體（FcR）被巨噬細胞檢測到。

作者提到：“影響巨噬細胞食欲的一個重要參數(shù)是其對‘吞噬我’信號的敏感性?！盕c受體是可移動的，當被IgG激活時會開始聚集。必須達到一定的閾值，巨噬細胞才會吞噬目標?！翱贵w依賴的吞噬作用需要協(xié)調(diào)激活足夠數(shù)量的FcR，”團隊解釋道。“盡管觸發(fā)了吞噬作用信號通路的初始步驟，但IgG含量不足的目標并不會被吞噬?！?/p>

為了更詳細地研究先前IgG暴露如何影響巨噬細胞食欲，論文的第一作者、Morrissey實驗室的博士生Annalise Bond開發(fā)了一種不需要IgG的光遺傳學方法來聚集FcR?！盀榱司_控制整個細胞群的FcR激活的時間模式，我們設計了一種可以通過光來開啟和關閉的optoFcR，”研究人員解釋道。在UCSB教授Max Willson博士的幫助下，Bond設計了一種合成蛋白，包含F(xiàn)cR受體的一部分和隱花色素2（CRY2）融合。這種蛋白在藍光激活時聚集在一起，使Bond能夠精確控制系統(tǒng)，并隨意觸發(fā)FcR。

Bond使用光誘導巨噬細胞吞噬涂有類癌細胞脂質膜的硅珠，完全不需要IgG?，F(xiàn)在，研究人員可以通過“光小吃”來觀察巨噬細胞的進食習慣如何受到影響。

研究人員用光刺激工程化巨噬細胞，然后讓細胞等待不同的時間，再展示模擬癌細胞，這次是顯示IgG“吞噬我”抗體。他們發(fā)現(xiàn)，與缺乏光激活FcR的對照細胞相比，光激活細胞在模擬的小吃后吞噬量大幅增加。“我把它形容為饑餓的河馬，”Bond說，“因為它們正在吞噬一切。”通過在癌細胞上激活低于閾值水平的IgG抗體，也能使巨噬細胞對下一餐做好準備。

然而，刺激過度效果會消失?！叭绻奘杉毎玫搅俗銐蚨嗟腎gG使它們實際進食，那么這就不是開胃菜了，”Morrissey解釋道?！斑@更像是一頓正餐。所以它們不再饑餓了?！?/p>

作者不確定巨噬細胞為何會這樣表現(xiàn)，但他們推測，當巨噬細胞在健康組織中巡邏時，其首要任務是避免引發(fā)自身免疫反應。因此，巨噬細胞設定了一個相當高的激活閾值?，F(xiàn)在考慮到一個開始遇到IgG抗體的巨噬細胞?！耙坏┛吹接袉栴}的跡象，你的首要任務就是清除感染，即使這可能會對組織造成一定損傷，”Morrissey說。

巨噬細胞的食欲在初次觸發(fā)后一小時左右達到頂峰，然后下降，再在四小時后持續(xù)上升?！拔覀儧Q定仔細測試巨噬細胞何時被激活，”科學家們指出?！盀榇?，我們激活了optoFcR，并在展示第二次刺激的IgG涂層珠子前，變化時間并測量吞噬作用。我們看到在兩個獨立的波峰中出現(xiàn)了強勁的激活：一個短期響應，在FcR激活后一小時達到頂峰；另一個長期響應，在FcR激活后四小時開始，并持續(xù)至少72小時。”

Bond對這種模式背后的機制感到好奇?！耙恍r太快了，細胞無法制造新的蛋白質，”Morrissey說，因此一定還有其他東西在控制這一反應。實驗表明，當研究人員阻斷蛋白質合成時，巨噬細胞仍保留了短期激活，這表明有其他機制在控制這種響應。“阻斷新的蛋白質合成并未顯著減少在刺激后一小時的激活，表明短期記憶不依賴于新蛋白質的生成，”作者指出。然而，阻止蛋白質合成會消除細胞的長期增強食欲，這表明這種行為依賴于基因表達和蛋白質合成的變化?！翱傮w來看，這表明巨噬細胞激活存在兩種機制——一種在短時間內(nèi)運行，不需要新蛋白質的合成，另一種在長時間內(nèi)運行，需要基因表達的變化，”科學家們寫道。

額外的研究表明，亞閾值的FcR激活觸發(fā)了受體在細胞膜周圍移動的變化。它增加了受體的移動性，使它們在接觸到IgG時更容易聚集，大約一個小時內(nèi)。與此同時，細胞開始上調(diào)不同的基因并產(chǎn)生新的蛋白質，解釋了長期效應。這些研究結果表明“在被激活的巨噬細胞上，F(xiàn)cR的移動分數(shù)增加，可能增加了FcR信號簇的形成和啟動吞噬作用的概率?！盡orrissey補充道，“這種短期機制非常有趣，因為它是一種完全不同于之前所見的免疫記憶。”

巨噬細胞發(fā)現(xiàn)像IgG這樣的抗體是不可抗拒的；它們會吞噬幾乎任何標記有這些抗體的東西，包括Bond在實驗中使用的玻璃珠。因此，單克隆抗體已成為治療各種疾病的流行方法。事實上，抗體目前被廣泛應用于多種癌癥治療中。Bond能夠提高用于治療淋巴瘤的抗體利妥昔單抗的效力。

Bond和Morrissey的研究結果表明，多次小劑量抗體治療比單次大劑量治療更有效，因為之前的劑量可以為下一次治療做好準備。實際上，腫瘤學家通過反復試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一點?！坝腥さ氖?，更頻繁的小劑量利妥昔單抗治療對治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者比高劑量治療更有效，”研究團隊指出。

還有其他可能受益于預處理的巨噬細胞療法：在將工程化巨噬細胞引入患者之前，通過暴露于IgG來使它們更好地消滅癌細胞。探討如何“設計出更饑餓的巨噬細胞以攻擊癌細胞”，作者們表示：“我們的研究揭示了巨噬細胞激活可以增強吞噬作用或其他抗癌信號途徑?！?/p>

長期以來，生物學家和醫(yī)生認為只有適應性免疫系統(tǒng)具有某種形式的免

疫記憶，這是負責記住先前病原體的部分。因此，他們認為免疫的先天部分不會記住先前的遭遇。但最近的研究表明先天免疫細胞也能夠“學習”。研究人員已經(jīng)看到訓練的自然殺傷細胞在接觸到來自念珠菌的β-葡聚糖后表現(xiàn)出更強的抗癌作用。歐洲科學家將這一現(xiàn)象稱為“訓練免疫”。但關于巨噬細胞是否能夠“訓練免疫”的問題仍未解決。

“先天免疫系統(tǒng)能記住先前的遭遇這一現(xiàn)象仍存在一些爭議，”Morrissey說，“我們認為巨噬細胞具有訓練免疫是可能的，這可以解釋這些觀察結果?！彼膱F隊計劃進一步研究巨噬細胞在“光小吃”后的更長時間內(nèi)是否表現(xiàn)出更高的敏感性，并繼續(xù)研究這些機制如何相互作用。

參考文獻：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S153458072400457X

編輯：王洪

排版：李麗