你是否想過，為什么人類可以完成各種復雜精細的動作，從翩翩起舞到揮毫潑墨，而其他動物卻難以企及？這其中，小腦扮演著至關重要的角色。它就像一個隱秘而高效的指揮家，掌控著我們身體的運動和平衡。過去，科學家們認為小腦的結構相對簡單，主要負責運動控制。但近年來，越來越多的研究表明，小腦的功能遠不止于此，它可能還在學習、感覺、認知功能方面發(fā)揮著作用。

那么，小腦是如何以相對簡單的結構控制著復雜的功能的？為了更好地理解小腦的結構和工作原理，9月27日，華大生命科學研究院聯(lián)合中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）等單位在全球頂級學術期刊《科學》（Science）上發(fā)表成果，通過華大時空組學技術Stereo-seq，單細胞組學技術DNBeLab C4，構建了獼猴、狨猴和小鼠的小腦空間轉錄組圖譜，這是首個跨物種小腦時空組學研究。該研究為我們了解不同物種小腦的結構和細胞構成，以及未來小腦相關疾病研究提供了新的思路和方向。

Science官網(wǎng)截圖

繪制不同物種小腦高清“地圖”，纖毫畢現(xiàn)

此前對小腦皮層細胞的分子和功能多樣性的研究主要基于小鼠小腦。而在本研究中，研究團隊利用華大堪稱“超廣角百億像素生命照相機”的時空組學技術Stereo-seq，對小鼠、狨猴和獼猴的小腦進行了分析，繪制了這三種常見模式生物的小腦時空圖譜，這個圖譜就像是一張詳細的高清小腦地圖，展示了小腦中各種細胞的種類、基因表達情況、空間分布以及它們之間的相互關系。

通過研究圖譜中基因表達的模式，我們可以了解不同細胞類型之間是如何相互聯(lián)系、協(xié)同工作，從而實現(xiàn)小腦的各種功能。而且，圖譜還能幫助我們發(fā)現(xiàn)潛在的疾病機制，因為當疾病發(fā)生時，往往會導致基因表達出現(xiàn)異常變化，而這些變化都可能會反映在圖譜中，從而被我們發(fā)現(xiàn)。

而本研究的基礎，時空組學技術Stereo-seq能夠以約500納米的高分辨率和全小腦覆蓋的超大視角來繪制小腦的空間基因表達譜，這也讓后續(xù)更深入的研究成為了可能。相關數(shù)據(jù)已在深圳國家基因庫公開提交，可在CBMSTA（https://db.cngb.org/stomics/cbmsta/）數(shù)據(jù)庫查看并下載分析。

跨物種小腦空間轉錄組圖譜

發(fā)現(xiàn)靈長類特有的細胞亞型，或與學習能力相關

通過深入研究，科學家們在這張“高清地圖”上發(fā)現(xiàn)了兩種新的細胞亞型——在靈長類動物（狨猴和獼猴）的小腦中存在的特殊的浦肯野細胞亞型，卻在小鼠的小腦中沒有。這兩種亞型的顯著區(qū)別之一在于GRID2基因（谷氨酸離子型受體Delta 2亞型亞基基因）的表達水平。一種細胞亞型的GRID2 基因表達很高，而另一種亞型則表達較低。GRID2基因高表達的浦肯野細胞中，與學習相關的神經(jīng)信號通路的基因表達都顯著更高，也就是說，這種細胞亞型，可能與學習等高級認知功能密切相關。

研究團隊在此前人類的浦肯野單細胞測序數(shù)據(jù)中也發(fā)現(xiàn)了和本次兩種靈長類動物中相同的浦肯野細胞亞型和類似基因表達特征。這些發(fā)現(xiàn)表明，靈長類動物浦肯野細胞可能有著更復雜的功能，可能意味著靈長類動物的小腦能夠發(fā)揮更獨特的學習作用。

靈長類特異的浦肯野細胞亞型

探究基因與功能的關聯(lián)，揭示小腦功能的奧秘

本研究還深入探討了不同物種小腦中基因表達與功能的關系。通過對小鼠、狨猴和獼猴的fMRI數(shù)據(jù)進行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了三個物種小腦內(nèi)功能梯度——簡單來說就是小腦內(nèi)不同空間位置的神經(jīng)連接差異——在小腦前葉和后葉存在顯著不同。

深入研究發(fā)現(xiàn)，功能梯度和基因表達梯度在三個物種中都有明顯的前后差異（小腦前葉和后葉不同），且獼猴和狨猴之間的空間模式相似性高于它們與小鼠之間的相似性。這說明基因表達與小腦皮質內(nèi)的功能連接性有著密切的關系。

總的來說，這項研究通過構建不同物種小腦空間轉錄組圖譜并進行深入分析，為我們揭示了小腦結構上一些新的奧秘，特別是浦肯野細胞的亞型差異以及空間轉錄組與功能連接的緊密關聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)為未來進一步研究小腦的功能和疾病機制提供了寶貴的線索和方向。?

華大生命科學研究院研究員劉石平、劉龍奇，中國科學院腦智卓越中心（神經(jīng)科學研究所）研究員劉賜融、孫怡迪、劉志勇、沈志明，鹿特丹伊拉斯姆斯大學神經(jīng)科學系Chris I. De Zeeuw教授為該論文共同通訊作者。華大生命科學研究院副研究員郝世杰、聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生黃智、吳言，腦智卓越中心聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生朱曉嘉、楊倩倩、博士后研究員詹亞峰、董宇、單細胞平臺主任李超、研究助理劉合安為該論文的共同第一作者。

文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado3927

編輯：李麗