抑癌基因TP53（編碼p53蛋白）通常發(fā)揮腫瘤監(jiān)查功能，TP53基因突變后轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動因素。

近日，中國科學技術(shù)大學教授魏海明課題組發(fā)現(xiàn)，p53可以直接調(diào)控免疫細胞的發(fā)育、分化與功能，在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。p53突變導致腫瘤干細胞分泌白細胞介素34（IL-34），IL-34代謝重編程腫瘤相關(guān)巨噬細胞，進而抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫。9月24日，研究成果在線發(fā)表于《免疫》。

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研究人員介紹，該研究揭示了p53調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)鍵機制，并為p53突變的肝癌提供了精準免疫治療的潛在靶點。

該研究首先通過構(gòu)建p53野生型和p53突變型的小鼠自發(fā)肝癌模型，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測序和單細胞測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)p53突變的肝癌會顯著上調(diào)IL-34的表達，敲除IL-34可以明顯抑制肝癌的進展并延長小鼠的生存時間。

進一步探索發(fā)現(xiàn)，p53直接轉(zhuǎn)錄抑制IL-34，p53突變會導致腫瘤干細胞分泌IL-34，促使腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)聚集在腫瘤干細胞的周圍。另一方面，IL-34還會上調(diào)腫瘤相關(guān)巨噬細胞中CD36的表達，增強腫瘤相關(guān)巨噬細胞對于脂質(zhì)的攝取并轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸x模式，從而使得腫瘤相關(guān)巨噬細胞獲得促腫瘤的表型，進而抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

最后該研究還嘗試將阻斷IL-34-CD36軸和PD-1抗體進行聯(lián)用治療p53突變的腫瘤，發(fā)現(xiàn)單獨的PD-1抗體治療對于p53突變腫瘤效果不明顯，而聯(lián)合治療則可以發(fā)揮強大的抗腫瘤效應(yīng)。該研究表明，對TP53基因突變的癌癥患者來說，阻斷IL-34信號可能是一種有效的個性化免疫療法。

相關(guān)論文信息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00415-1

來源：《免疫》