癌細胞不僅能夠形態(tài)轉(zhuǎn)變，還能夠狀態(tài)轉(zhuǎn)變。即，它們能夠體現(xiàn)出不同的細胞狀態(tài)或類型，這些狀態(tài)具有不同程度的可塑性和遺傳性。當癌細胞表現(xiàn)出高度的可塑性時，腫瘤細胞群體的多樣性會增加，抑制癌癥的難度隨之加大。這意味著，隨著細胞類型的繁殖，一些新出現(xiàn)的細胞類型將會增強治療抵抗力和轉(zhuǎn)移能力。

目前，對于細胞可塑性的理解主要是定性的。然而，現(xiàn)在有了一種定量分析工具——性狀遺傳性譜系分析（PATH）。該工具能夠?qū)δ[瘤細胞樣本中的每種細胞狀態(tài)進行可塑性量化，依據(jù)是某一狀態(tài)的細胞產(chǎn)生繼承相同狀態(tài)的后代細胞的頻率。那些不太可能被繼承的細胞狀態(tài)被視為更具可塑性。

PATH是由威爾康奈爾醫(yī)學院的Dan A. Landau博士及其團隊開發(fā)的。他們在《自然遺傳學》上發(fā)表了名為《定義細胞表型的遺傳性、可塑性和轉(zhuǎn)變動態(tài)的體細胞進化》的文章，描述了如何利用PATH量化細胞狀態(tài)的遺傳性與可塑性，并從單細胞譜系追蹤數(shù)據(jù)中推斷細胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變與增殖動態(tài)。

在一項針對胰腺癌小鼠模型的研究中，研究團隊觀察到了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變光譜兩端的遺傳性，以及在中間狀態(tài)下更高的可塑性。對于原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，團隊發(fā)現(xiàn)了干細胞樣細胞與間充質(zhì)樣細胞之間的雙向轉(zhuǎn)變，且在這一過程中，星形膠質(zhì)細胞樣狀態(tài)作為一個重要的中介狀態(tài)。此外，他們還通過對急性淋巴細胞白血病的單細胞全基因組測序重建了譜系，明確了與遺傳驅(qū)動因子相關(guān)的B細胞分化狀態(tài)的遺傳性。

通過PATH，科學家們能夠量化來自動物模型和人類患者的腫瘤細胞的可塑性，發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)母細胞瘤中的一個過渡細胞狀態(tài)。

Landau博士表示：“可塑性是癌癥擴散和治療抵抗的重要推動因素，我們期望這個新工具能夠為我們提供對這些過程的關(guān)鍵見解，進而更有效地對抗癌癥。”本研究的共同第一作者包括博士后Joshua Schiffman、MD-PhD學生Andrew D’Avino和博士后Tamara Prieto。

在生命的早期階段，可塑性是正常且普遍的，細胞從胚胎干細胞狀態(tài)逐漸成熟為功能高度專門化的狀態(tài)。成熟組織中也需要一定程度的可塑性來進行修復和維護。然而，癌細胞卻往往劫持這些潛在的可塑性機制，具有更高可塑性的癌癥通常更難以成功治療。

為了研究可塑性如何促使細胞譜系的分支（即體細胞進化），研究人員需要單細胞譜系追蹤數(shù)據(jù)。這通常需要使用DNA標記來顯示哪些細胞源自同一母細胞。此外，研究人員還需要關(guān)于單個細胞狀態(tài)的信息，這可以根據(jù)研究者的需求進行定義。

“這可以基于細胞的基因活動模式、表面受體、腫瘤中的空間位置，或者任何你能想到的方式?！?Schiffman說道。

研究團隊在胰腺腫瘤的分析中展示了PATH的應用，揭示了這些腫瘤如何利用一種名為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變的可塑性形式，獲取遷移特性，從而促進轉(zhuǎn)移。

Schiffman表示：“早已知道在中間狀態(tài)存在轉(zhuǎn)變，但具體情況并不清楚。我們能夠提供更清晰的動態(tài)圖景?！?/p>

同樣，針對人類患者的膠質(zhì)母細胞瘤細胞，基于PATH的分析顯示腫瘤細胞在更干細胞樣與間充質(zhì)狀態(tài)之間來回切換，使用類似星形膠質(zhì)細胞的狀態(tài)作為關(guān)鍵中介狀態(tài)。最后，團隊對白血病患者的惡性B細胞進行的PATH增強分析發(fā)現(xiàn)，某些DNA突變與一種相對可塑的干細胞樣狀態(tài)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

總的來說，研究人員表示，PATH為研究腫瘤發(fā)展提供了一個非常有用的新框架。Landau、Schiffman及其同事展望了PATH在臨床中的多種應用，包括基于腫瘤樣本中可塑性程度的預后測試——可塑性越高，腫瘤侵襲性越強。此外，研究人員還計劃在不同治療前后對腫瘤樣本進行PATH分析，以確定哪些治療可以降低腫瘤細胞的可塑性。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01920-6

編輯：王洪

排版：李麗