2024年10月17日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院毛穎教授、花瑋教授、遲喻丹研究員團(tuán)隊(duì)在國際腫瘤學(xué)權(quán)威期刊Cancer Cell在線發(fā)表一項(xiàng)最新研究成果。該研究對肺癌腦轉(zhuǎn)移樣本進(jìn)行單細(xì)胞測序，發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑（如奧希替尼）會(huì)重塑肺癌腦轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境，在增加T細(xì)胞浸潤的同時(shí)造成免疫檢查點(diǎn)CTLA4的高表達(dá)，導(dǎo)致免疫逃逸。研究進(jìn)一步在肺癌腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型中證實(shí)，靶向治療和CTLA4單抗聯(lián)合用藥能夠有效激活T細(xì)胞，克服免疫逃逸，為臨床克服肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療耐藥問題提供了新方案。

發(fā)布的論文。華山醫(yī)院供圖

肺癌是全球第一大腫瘤，20%-65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差。近年來，肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療手段不斷豐富，其中，根據(jù)具體基因突變開展的靶向治療一定程度上能夠抑制腫瘤生長、延長生存期，但是耐藥現(xiàn)象的存在導(dǎo)致靶向治療的精準(zhǔn)性和長效性受到削弱。為了解決這一問題，科學(xué)家致力于研究腫瘤細(xì)胞對靶向藥物的耐藥機(jī)制，以及如何通過改變傳統(tǒng)治療手段克服這種耐藥性。

華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎教授團(tuán)隊(duì)立足臨床問題，將臨床與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合，利用國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心的優(yōu)勢，對此問題展開了研究。

此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是基于對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腫瘤樣本進(jìn)行的研究，團(tuán)隊(duì)收集了31例涵蓋不同基因突變和靶向治療過程的肺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤樣本，使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，在單個(gè)細(xì)胞分辨率上檢測基因表達(dá)情況，詳細(xì)分析腫瘤中免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)。

研究發(fā)現(xiàn)，使用靶向治療后，雖然腫瘤中能夠識別并殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞T細(xì)胞的數(shù)量增加了，但同時(shí)這些T細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)CTLA4蛋白也增加了。免疫檢查點(diǎn)是T細(xì)胞發(fā)揮功能的開關(guān)，CTLA4的高表達(dá)會(huì)下調(diào)免疫應(yīng)答，意味著T細(xì)胞失去了攻擊腫瘤的能力。這一結(jié)果提示，靶向治療雖然“招募”到更多的T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中，但招募到的T細(xì)胞并不能完全發(fā)揮相應(yīng)的功能。研究人員在其他196例的臨床樣本中進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)靶向治療后T細(xì)胞殺傷腫瘤的功能被顯著地削弱了。

為了探索新的治療方法改善靶向治療耐藥的問題，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)構(gòu)建了一種新型的肺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠模型，模擬臨床上具有特定基因突變（如EGFR）的肺癌腦轉(zhuǎn)移并在小鼠模型上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)如果將靶向治療藥物和CTLA4抗體，即一種可以阻斷CTLA4蛋白、恢復(fù)T細(xì)胞攻擊能力的免疫治療藥物聯(lián)合使用，能夠增加有功能的T細(xì)胞比例，克服免疫逃逸，提升機(jī)體抵抗腫瘤的能力。

綜上，研究詳細(xì)刻畫了靶向治療前后肺癌腦轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境的變化，揭示了靶向治療通過削弱T細(xì)胞的免疫功能，導(dǎo)致肺癌腦轉(zhuǎn)移在靶向治療后出現(xiàn)耐藥情況。通過聯(lián)合靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，研究在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了免疫重振，為臨床治療靶向耐藥的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供新的思路。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎、花瑋教授，遲喻丹研究員為該論文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科傅敏杰博士、復(fù)旦大學(xué)腦轉(zhuǎn)院趙加旭博士后為共同第一作者。

來源：澎湃新聞