近期，中國科學院上海藥物研究所柳紅團隊和楊財廣團隊，在ALKBH5小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)方面取得進展。該團隊發(fā)現(xiàn)了靶向ALKBH5 Cys200的共價抑制劑，開展了體外和體內(nèi)抗腫瘤活性研究并通過化學生物學手段進行靶標驗證，闡明了ALKBH5共價抑制劑發(fā)揮抗急性髓系白血病作用機制。

該研究通過靶向ALKBH5的非催化位點Cys200殘基進行共價藥物設計，使得干擾底物與ALKBH5結(jié)合發(fā)揮抑制作用。前期篩選與構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)以馬來酰亞胺作為共價彈頭的優(yōu)選化合物18l。質(zhì)譜驗證及突變試驗證實，18l通過共價修飾Cys200抑制ALKBH5活性，且這一修飾可阻止底物結(jié)合ALKBH5。該化合物表現(xiàn)出強效的ALKBH5抑制活性和較好的選擇性，在針對急性髓系白血病的體外和體內(nèi)藥效學研究中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤作用。

上述研究通過細胞熱轉(zhuǎn)移實驗、DARTS技術(shù)以及基于ABPP方法的化學蛋白質(zhì)組學等化學生物學手段進行作用機制驗證，闡明了ALKBH5抑制劑18l發(fā)揮抗急性髓系白血病作用機制，為RNA表觀遺傳領域的精準化學調(diào)控提供了新的指導思路。

相關(guān)研究成果作為VIP論文，發(fā)表在《德國應用化學》上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術(shù)部、中國科學院的支持。

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新型ALKBH5共價抑制劑的發(fā)現(xiàn)及作用機制研究

來源： 上海藥物研究所