研究突破:人源膠質(zhì)祖細胞移植顯著延緩亨廷頓病動物模型的神經(jīng)退行性進展
近期發(fā)表于《Cell Reports》的一項研究顯示,向成年亨廷頓?。℉untington’s disease, HD)動物模型大腦中移植健康的人源膠質(zhì)祖細胞(human glial progenitor cells, hGPCs),不僅在運動和認知功能方面延緩了疾病進展,還顯著延長了動物壽命。該研究首次在癥狀已出現(xiàn)的階段證實了膠質(zhì)細胞替代療法的治療潛力,為成人期亨廷頓病患者的干預提供了新的治療路徑。
“膠質(zhì)細胞是維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。”本研究通訊作者、羅切斯特大學轉(zhuǎn)化神經(jīng)醫(yī)學中心聯(lián)合主任Steve Goldman教授指出,“本研究表明,即使在臨床癥狀已出現(xiàn)的階段,通過恢復健康的膠質(zhì)細胞支持,也能重塑神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄特征、穩(wěn)定突觸功能,從而延緩疾病進展?!?/p>
從“神經(jīng)元中心”到“膠質(zhì)病理”——重新定義HD發(fā)病機制
亨廷頓病是一種由Huntingtin基因突變引發(fā)的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為舞蹈樣運動、情感障礙與認知功能減退。病理上主要涉及紋狀體區(qū)域神經(jīng)元的進行性丟失。
盡管傳統(tǒng)研究聚焦于神經(jīng)元保護與替代,但Goldman團隊長期以來的研究提示:星形膠質(zhì)細胞(astrocytes)等非神經(jīng)元細胞在HD發(fā)病機制中具有重要作用。研究表明,在HD模型中,膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出功能缺陷,包括鉀離子緩沖能力下降、谷氨酸清除能力降低、以及促炎狀態(tài)的激活,均可加劇神經(jīng)元損傷。
因此,恢復膠質(zhì)細胞的功能被認為是重建神經(jīng)微環(huán)境、阻斷神經(jīng)退行的重要手段。
實驗設(shè)計:將hGPCs移植至R6/2模型紋狀體區(qū)
本研究采用R6/2小鼠模型,其攜帶人類突變Huntingtin基因片段,能在較短生命周期內(nèi)呈現(xiàn)HD特征性表型。研究人員選擇在小鼠5周齡時(癥狀早期)將人源膠質(zhì)祖細胞注射至其紋狀體區(qū)。
干預效果評估包括:
- 行為學測試:評估運動協(xié)調(diào)、空間記憶與焦慮樣行為;
- 單核RNA測序(single-nucleus RNA-seq):用于解析神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組變化;
- 神經(jīng)元示蹤實驗:采用改造型狂犬病毒標記神經(jīng)元的樹突與突觸棘(spine)結(jié)構(gòu),評估突觸可塑性變化。
結(jié)果:改善突觸功能與延長生存期
接受hGPCs移植的R6/2小鼠顯示出明顯的運動和認知功能改善,生存期平均延長數(shù)周。分子層面,移植后神經(jīng)元中多條與突觸維持、信號轉(zhuǎn)導相關(guān)的基因重新表達,提示神經(jīng)元的功能狀態(tài)得到部分恢復。
結(jié)構(gòu)上,移植組小鼠神經(jīng)元的樹突復雜度與突觸棘密度較未治療組顯著提升,接近野生型水平。這些變化提示膠質(zhì)細胞通過“非細胞自主性”機制重塑神經(jīng)網(wǎng)絡功能。
“這一結(jié)果具有重要意義:即使在發(fā)病期,成人腦仍保留一定的可塑性?!惫餐髡逜bdellatif Benraiss博士表示,“靶向膠質(zhì)細胞的治療策略在疾病已啟動的階段仍可發(fā)揮作用?!?/p>
未來展望:整合多靶點策略,探索臨床轉(zhuǎn)化路徑
研究者指出,膠質(zhì)細胞移植可作為多模態(tài)治療體系中的一環(huán),與突變基因沉默(如反義寡核苷酸、RNAi)或神經(jīng)元替代策略聯(lián)用,或可獲得協(xié)同療效。
此外,研究仍需進一步解決以下關(guān)鍵科學問題:
- 細胞來源與質(zhì)量控制:如何獲得高純度、功能穩(wěn)定的人源hGPCs;
- 遞送機制:優(yōu)化移植方式與區(qū)域靶向性;
- 時效性:明確干預窗口期的治療收益;
- 免疫相容性與長期安全性:為未來臨床試驗提供支持數(shù)據(jù)。
Goldman教授總結(jié)道:“盡管小鼠模型無法完全模擬人類疾病進展,但我們的研究拓展了HD的治療策略視野,證實膠質(zhì)細胞是可靶向、可干預的重要治療對象?!?/p>
參考文獻:Carlos Benitez Villanueva et al, Human glial progenitors transplanted into Huntington disease mice normalize neuronal gene expression, dendritic structure, and behavior,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115762
編輯:王洪
排版:李麗


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