近年來，腸道微生物組在人體健康中的作用被廣泛研究，已知它能影響免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，乃至代謝疾病。如今，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們正在探索一種全新策略：通過基因工程手段改造腸道菌群，來分解導(dǎo)致腎結(jié)石形成的關(guān)鍵物質(zhì)草酸（oxalate），為疾病治療開辟新方向。相關(guān)成果近日發(fā)表于《Science》雜志。

本次研究的核心是對一種人類腸道中常見的細菌 Phocaeicola vulgatus 進行改造，使其具備分解草酸的能力。研究團隊還讓該菌能以一種來自海藻的營養(yǎng)物質(zhì)——紫菜多糖（porphyran）為“食物”，從而實現(xiàn)對其數(shù)量的外部控制。通過是否添加紫菜多糖，研究人員可以讓該菌大量繁殖或被“餓死”，實現(xiàn)精準“開關(guān)”。

整個研究分為三個階段：在大鼠模型中測試、在健康人群中進行臨床試驗、以及在一種名為“腸源性高草酸尿”（EH）的患者中嘗試治療。這類患者因草酸吸收過多而易形成腎結(jié)石，缺乏有效治療手段。

在大鼠實驗中，攝入草酸較高飲食的大鼠，在添加改造菌株后，其尿液中草酸濃度最高下降了47%。當(dāng)研究人員通過模擬胃旁路手術(shù)誘發(fā)EH后，普通菌株組尿草酸升高了51%，而改造菌組則完全避免了這一升高。

更重要的是，這種改造菌在停止提供紫菜多糖后，可以有效清除，為“可控性”提供了有力證據(jù)。

隨后，研究團隊在39名健康志愿者中開展了I/IIa期臨床試驗。結(jié)果顯示，該菌株在人體腸道中的定植是劑量依賴的：紫菜多糖添加量越多，菌群數(shù)量越多；一旦停止提供，菌群數(shù)量在大多數(shù)受試者體內(nèi)隨之下降。

但也存在意外情況：兩名受試者即使使用抗生素治療后，體內(nèi)仍持續(xù)存在該菌。研究者發(fā)現(xiàn)，這可能是因為改造菌與腸道中其他菌群發(fā)生了基因水平的交換，使其獲得了額外生存能力。幸運的是，受試者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但也提示改造菌在體內(nèi)的遺傳穩(wěn)定性仍有待提升。

在對EH患者的試驗中，六名接受治療的患者平均尿草酸水平下降了27%。雖然這一數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上尚未顯著，但為未來擴大樣本規(guī)模、優(yōu)化治療方案提供了初步依據(jù)。研究人員也在這些患者中發(fā)現(xiàn)了基因轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，部分改造菌的功能逐漸減弱，但并未引發(fā)安全性問題。

研究團隊總結(jié)指出：“我們首次證明可以在人體中長期高水平定植一種工程化的腸道共生菌。只要配合適當(dāng)?shù)奈覆勘Ｗo措施，單次給藥即可實現(xiàn)有效定植。即使在高劑量紫菜多糖下，治療也表現(xiàn)出良好的耐受性與安全性。”

這項研究為未來“可控益生菌”治療慢性疾病的探索提供了可行性范式，也揭示了其中潛在的挑戰(zhàn)，尤其是如何降低細菌在體內(nèi)的基因突變與功能漂移風(fēng)險。隨著工程微生物技術(shù)的發(fā)展，“活體藥物”有望成為新一代精準醫(yī)療工具。

參考文獻：Weston R. Whitaker et al, Controlled colonization of the human gut with a genetically engineered microbial therapeutic,?Science?(2025).?DOI: 10.1126/science.adu8000

編輯：王洪

排版：李麗