由中國科學(xué)院牽頭的多機(jī)構(gòu)科研團(tuán)隊近日在《Cell》雜志發(fā)表重磅研究成果，首次構(gòu)建了覆蓋13種人體器官的“人類衰老蛋白質(zhì)組圖譜”，系統(tǒng)揭示了不同器官的衰老軌跡、轉(zhuǎn)錄與蛋白表達(dá)的解耦現(xiàn)象，以及可能推動系統(tǒng)性衰老的分泌蛋白，提出“senohub”（衰老樞紐）等關(guān)鍵概念，為理解和干預(yù)衰老提供了新的視角與靶點(diǎn)。

系統(tǒng)性研究填補(bǔ)空白，多器官參與衰老進(jìn)程

此前研究多集中于血漿蛋白或DNA甲基化，缺乏對不同器官蛋白質(zhì)水平的系統(tǒng)分析。本研究涵蓋來自76位年齡在14至68歲之間捐獻(xiàn)者的516份組織和血漿樣本，通過高分辨率質(zhì)譜技術(shù)與轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析，量化了12,700余種蛋白，覆蓋心血管、消化、免疫、內(nèi)分泌、呼吸、皮膚和肌肉骨骼等多個系統(tǒng)。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老過程在各器官呈現(xiàn)出高度特異性，細(xì)胞核和線粒體相關(guān)蛋白質(zhì)的變化尤為顯著。此外，器官之間在蛋白質(zhì)表達(dá)與mRNA水平之間的相關(guān)性隨年齡減弱，尤以脾臟、淋巴結(jié)和肌肉最為明顯。

蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)整體衰退，誘發(fā)炎癥反應(yīng)

研究還揭示，隨著年齡增長，蛋白質(zhì)的合成、折疊與降解功能普遍下降，包括核糖體亞基、分子伴侶等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的減少。同時，SAA1/SAA2等淀粉樣蛋白與免疫球蛋白、補(bǔ)體因子的積聚，形成所謂“淀粉樣-免疫球蛋白-補(bǔ)體軸”，推動組織炎癥反應(yīng)和衰老進(jìn)程。

SAP等蛋白跨組織上升，誘發(fā)細(xì)胞衰老與炎癥

研究團(tuán)隊將差異表達(dá)蛋白（DEPs）按年齡軌跡與組織分布分組，發(fā)現(xiàn)一組29種蛋白（如SAP）在至少六種組織中持續(xù)升高，另一組31種蛋白（如PRPF4）則普遍下降。組織染色證實SAP在多個器官中積聚，功能實驗證明其可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老與炎癥反應(yīng)。

構(gòu)建器官“衰老時鐘”，主動脈成衰老“傳感器”

研究團(tuán)隊基于彈性網(wǎng)回歸構(gòu)建了器官特異性的蛋白質(zhì)“衰老時鐘”，預(yù)測準(zhǔn)確性高達(dá)0.95。其中，TIMP3等蛋白頻繁出現(xiàn)在多個器官的時鐘模型中。研究還發(fā)現(xiàn)，人體中年期（45至55歲）是衰老變化的關(guān)鍵拐點(diǎn)，主動脈顯示出最持續(xù)的變化趨勢。

主動脈或為“衰老樞紐”，GAS6等血漿因子可引發(fā)系統(tǒng)性衰老

通過血漿蛋白的配體-受體分析，研究鎖定24對與細(xì)胞衰老相關(guān)的信號對，主動脈成為與多個器官交互最頻繁的“senohub”，發(fā)揮信號放大和傳遞作用。

其中，GAS6蛋白在血漿和主動脈中隨年齡上升，在細(xì)胞與動物實驗中可誘導(dǎo)內(nèi)皮衰老、炎癥反應(yīng)、血管功能障礙，甚至導(dǎo)致中年小鼠的體能下降和多器官損傷。

GPNMB等分泌因子具“類激素”作用，促進(jìn)多器官衰老

研究還篩選出一批血漿蛋白如GPNMB、COMP、HTRA1、NOTCH3等，這些蛋白在細(xì)胞層面誘導(dǎo)衰老、炎癥及血管功能缺陷；GPNMB在動物實驗中甚至導(dǎo)致運(yùn)動能力下降、血管炎癥和多器官退化。

結(jié)語：從“局部衰老”到“系統(tǒng)衰老”的新機(jī)制圖景

本研究提出，血管組織不僅是衰老的“早期傳感器”，更可能是“衰老信號的傳播者”。衰老血管釋放的分泌蛋白可能通過血液在全身引發(fā)細(xì)胞衰老與器官功能減退，為開發(fā)靶向分泌因子的抗衰干預(yù)手段提供了基礎(chǔ)。

這項研究為衰老機(jī)制的系統(tǒng)性理解提供了新的里程碑式圖譜，也為精確延緩衰老和預(yù)防慢性疾病打開了新的研究方向。

參考文獻(xiàn)：ingjie Ding et al, Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.047

編輯：王洪

排版：李麗