HIV疫苗的研發(fā)長(zhǎng)期受到病毒變異多樣性和免疫系統(tǒng)難以產(chǎn)生有效中和抗體的挑戰(zhàn)。當(dāng)前大多數(shù)疫苗策略側(cè)重于利用HIV-1包膜糖蛋白三聚體（Env trimer）作為免疫誘餌，模擬病毒表面的“功能性刺突”，引導(dǎo)機(jī)體識(shí)別并攻擊病毒。但這些三聚體往往誘導(dǎo)的是非中和抗體，主要靶向病毒結(jié)構(gòu)中無(wú)效的區(qū)域，難以阻斷病毒感染。

近期，兩項(xiàng)發(fā)表在《Science Translational Medicine》的研究帶來(lái)了重要突破：科學(xué)家首次在人類中通過(guò)mRNA疫苗成功誘導(dǎo)了對(duì)HIV的中和抗體。

第一項(xiàng)由美國(guó)斯克里普斯研究所團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，通過(guò)mRNA編碼的膜結(jié)合型HIV Env三聚體疫苗，能更有效地引導(dǎo)免疫反應(yīng)集中于病毒“附著-進(jìn)入”關(guān)鍵部位，從而激發(fā)出具有中和能力的抗體。

研究中，科學(xué)家設(shè)計(jì)了兩種形式的HIV Env三聚體——一種是可溶型，在細(xì)胞中合成后被分泌至細(xì)胞外；另一種是膜結(jié)合型，三聚體保留在細(xì)胞膜表面，更接近病毒天然結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與可溶型相比，膜結(jié)合型抗原在兔子和恒河猴中誘導(dǎo)出更強(qiáng)的中和抗體反應(yīng)，同時(shí)也增強(qiáng)了CD4+ T細(xì)胞和部分CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答，產(chǎn)生的特異性骨髓漿細(xì)胞在一年后依然可檢測(cè)到，顯示出良好的免疫持久性。

第二項(xiàng)由弗雷德·哈欽森癌癥研究中心牽頭的人體I期臨床試驗(yàn)，為mRNA HIV疫苗的有效性提供了首個(gè)人體數(shù)據(jù)支撐。試驗(yàn)納入了108名18至55歲的HIV陰性志愿者，在美國(guó)10個(gè)研究中心進(jìn)行，志愿者共接種三劑疫苗，涵蓋六種不同的方案。

結(jié)果顯示，三次接種膜結(jié)合型Env三聚體疫苗后，約80%的受試者產(chǎn)生了tier 2級(jí)別的中和抗體（該級(jí)別抗體對(duì)較難中和的HIV毒株有效）。中和抗體從第二劑后開始出現(xiàn)，并在第三劑后進(jìn)一步增強(qiáng)。此外，疫苗還誘導(dǎo)了持久的記憶B細(xì)胞應(yīng)答及CD4+ T細(xì)胞活性。血清抗體水平在最后一次接種后6個(gè)月仍可檢測(cè)到。

不過(guò)，研究也報(bào)告了一個(gè)安全性信號(hào)——約6.5%的受試者出現(xiàn)了輕至中度慢性蕁麻疹。雖然多數(shù)癥狀可通過(guò)口服抗組胺藥緩解，但有兩人癥狀持續(xù)超過(guò)32個(gè)月，其中一例出現(xiàn)與蕁麻疹相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，需短期住院治療。

盡管目前產(chǎn)生的中和抗體仍以應(yīng)對(duì)單一毒株為主，這兩項(xiàng)研究為mRNA平臺(tái)在HIV疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)指出，未來(lái)要實(shí)現(xiàn)對(duì)HIV多變毒株的廣譜防護(hù)，還需進(jìn)一步優(yōu)化抗原設(shè)計(jì)，以激發(fā)“廣譜中和抗體”的產(chǎn)生。

參考文獻(xiàn)：Parham Ramezani-Rad et al, Vaccination with an mRNA-encoded membrane-bound HIV envelope trimer induces neutralizing antibodies in animal models,?Science Translational Medicine?(2025).?DOI: 10.1126/scitranslmed.adw0721
K. Rachael Parks et al, Vaccination with mRNA-encoded membrane-anchored HIV envelope trimers elicited tier 2 neutralizing antibodies in a phase 1 clinical trial,?Science Translational Medicine?(2025).?DOI: 10.1126/scitranslmed.ady6831

編輯：王洪

排版：李麗